nanomonde

Comment l’IA impacte la recherche sur la structure des protéines

Chaque être humain possède plus de 20 000 protéines. Par exemple l’hémoglobine qui s’occupe du transport de l’oxygène depuis les poumons vers les cellules de tout le corps, ou encore l’insuline qui indique à l’organisme la présence de sucre dans le sang.

Chaque protéine est formée d’une suite d’acides aminés, dont la séquence détermine son repliement et sa structure spatiale – un peu comme si un mot se repliait dans l’espace en fonction des enchaînements de lettres dont il est composé. Cette séquence et ce repliement (ou structure) de la protéine déterminent sa fonction biologique : leur étude est le domaine de la « biologie structurale ». Elle s’appuie sur différentes méthodes expérimentales complémentaires, qui ont permis des avancées considérables dans notre compréhension du monde du vivant ces dernières décennies, et permet notamment la conception de nouveaux médicaments.

Depuis les années 1970, on cherche à connaître les structures de protéines à partir de la seule connaissance de la séquence d’acides aminés (on dit « ab initio »). Ce n’est que très récemment, en 2020, que ceci est devenu possible de manière quasi systématique, avec l’essor de l’intelligence artificielle et en particulier d’AlphaFold, un système d’IA développé par une entreprise appartenant à Google.

Face à ces progrès de l’intelligence artificielle, quel est désormais le rôle des chercheurs en biologie structurale ?

Pour le comprendre, il faut savoir qu’un des défis de la biologie de demain est la "biologie intégrative", qui a pour objectif de comprendre les processus biologiques au niveau moléculaire dans leurs contextes à l’échelle de la cellule. Vu la complexité des processus biologiques, une approche pluridisciplinaire est indispensable. Elle s’appuie sur les techniques expérimentales, qui restent incontournables pour l’étude de la structure des protéines, leur dynamique et leurs interactions. De plus, chacune des techniques expérimentales peut bénéficier à sa manière des prédictions théoriques d’AlphaFold.

(Photo) Les structures de trois protéines de la bactérie Escherichia coli, déterminées par les trois méthodes expérimentales expliquées dans l’article, à l’Institut de Biologie Structurale de Grenoble. Beate Bersch, IBS, à partir d’une illustration de David Goodsell, Fourni par l'auteur

La cristallographie aux rayons X

La cristallographie est, à cette date, la technique la plus utilisée en biologie structurale. Elle a permis de recenser plus de 170 000 structures de protéines dans la "Protein Data Bank", avec plus de 10 000 repliements différents.

Pour utiliser la cristallographie à rayons X, il faut faire "cristalliser les protéines". On dit souvent que cette technique est limitée par la qualité de cristaux de protéines, qui est moindre pour les grosses protéines. Mais cette notion ne correspond pas toujours à la réalité : par exemple, la structure du ribosome, l’énorme machine moléculaire qui assemble les protéines, a été résolue à 2,8 angströms de résolution. Venkatraman Ramakrishnan, Thomas Steitz et Ada Yonath ont reçu le prix Nobel de chimie en 2009 pour ce travail.

Avec le développement récent du laser X à électron libre (XFEL), il est devenu possible d’étudier simultanément des milliers de microcristaux de protéines à température ambiante et à l’échelle de la femtoseconde (10-15 secondes, soit un millionième de milliardième de seconde, l’échelle de temps à laquelle ont lieu les réactions chimiques et le repliement des protéines). Cette technique permet d’imager les protéines avant qu’elles ne soient détruites. Elle est en train de révolutionner la "cristallographie cinétique", qui permet de voir les protéines "en action", ainsi que la recherche de médicaments.

Pour l’instant, l’apport d’AlphaFold à l’étude de la structure des protéines par cristallographie s’est concentré dans la génération de modèles de protéines assez précis pour appliquer la technique dite de "remplacement moléculaire" à la résolution des structures.

La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire

Une autre méthode expérimentale pour étudier la structure des protéines est la "spectroscopie par résonance magnétique nucléaire". Alors que son alter ego d’imagerie médicale, l’IRM, regarde la distribution spatiale d’un seul signal, caractéristique des éléments chimiques dans les tissus biologiques observés, en spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, c’est un ensemble de signaux provenant des atomes constituant la protéine qui est enregistré (ce qu’on appelle le "spectre").

Généralement, la détermination de la structure par résonance magnétique est limitée à des protéines de taille modeste. On calcule des modèles de molécules basés sur des paramètres structuraux (comme des distances interatomiques), provenant de l’analyse des spectres expérimentaux. On peut s’imaginer cela comme dans les débuts de la cartographie, où des distances entre des points de référence permettaient de dessiner des cartes en 2D. Pour faciliter l’interprétation des spectres qui contiennent beaucoup d’information, on peut utiliser des modèles obtenus par prédiction (plutôt qu’expérimentalement), comme avec AlphaFold.

En plus de la détermination structurale, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire apporte deux atouts majeurs. D’une part, en général, l’étude est effectuée avec un échantillon en solution aqueuse et il est possible d’observer les parties particulièrement flexibles des protéines, souvent invisibles avec les autres techniques. On peut même quantifier leur mouvement en termes d’amplitude et de fréquence, ce qui est extrêmement utile car la dynamique interne des protéines est aussi cruciale pour leur fonctionnement que leur structure.

D’autre part, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire permet de détecter aisément les interactions des protéines avec des petites molécules (ligands, inhibiteurs) ou d’autres protéines. Ceci permet d’identifier les sites d’interaction, information essentielle entre autres pour la conception rationnelle de molécules actives comme des médicaments.

Ces propriétés font de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire un outil extraordinaire pour la caractérisation fonctionnelle des protéines en complémentarité avec d’autres techniques expérimentales et l’IA.

La "cryomicroscopie électronique"

La cryomicroscopie électronique consiste à congeler ultrarapidement (environ -180 °C) un échantillon hydraté dans une fine couche de glace, qui sera traversée par les électrons. Les électrons transmis vont générer une image de l’échantillon, qui après analyse, permet d’accéder à des structures qui peuvent atteindre la résolution atomique. En comparaison, un microscope optique n’a un pouvoir résolutif que de quelques centaines de nanomètres, qui correspond à la longueur d’onde de la lumière utilisée ; seul un microscope utilisant une source possédant des longueurs d’onde suffisamment faibles (comme les électrons pour la microscopie électronique) possède un pouvoir résolutif théorique de l’ordre de l’angström. Le prix Nobel de Chimie 2017 a été décerné à Jacques Dubochet, Richard Henderson et Joachim Frank pour leurs contributions au développement de la cryomicroscopie électronique.

Avec de nombreux développements technologiques, dont celui des détecteurs à électrons directs, depuis le milieu des années 2010, cette technique est devenue essentielle en biologie structurale en amorçant une "révolution de la résolution". En effet, la cryomicroscopie électronique permet désormais d’obtenir des structures avec une résolution atomique, comme dans le cas de l’apoferritine – une protéine de l’intestin grêle qui contribue à l’absorption du fer – à 1,25 angström de résolution.

Son principal atout est de permettre de déterminer la structure d’objets de taille moyenne, au-delà de 50 000 Dalton (un Dalton correspond environ à la masse d’un atome d’hydrogène), comme l’hémoglobine de 64 000 Dalton, mais également d’objets de quelques milliards de daltons (comme le mimivirus, virus géant d’environ 0,5 micromètre).

Malgré toutes les avancées technologiques précédemment évoquées, la cryomicroscopie ne permet pas toujours de résoudre à suffisamment haute résolution la structure de "complexes", constitués de plusieurs protéines. C’est ici qu’AlphaFold peut aider et permettre, en complémentarité avec la cryomicroscopie, de décrire les interactions au niveau atomique entre les différents constituants d’un complexe. Cette complémentarité donne une force nouvelle à la cryomicroscopie électronique pour son rôle à jouer demain en biologie structurale.

Les apports d’AlphaFold

AlphaFold permet de prédire la structure de protéines uniquement à partir de leur séquence avec la connaissance acquise par la biologie structurale expérimentale. Cette approche est révolutionnaire car les séquences de beaucoup de protéines sont connues à travers les efforts des séquençages des génomes, mais déterminer leurs structures expérimentalement nécessiterait des moyens humains et techniques colossaux.

À l’heure actuelle, ce type de programme représente donc un acteur supplémentaire de complémentarité, mais ne se substitue pas aux techniques expérimentales qui, comme nous l’avons vu, apportent aussi des informations complémentaires (dynamiques, interfaces), à des échelles différentes (des sites métalliques aux complexes multiprotéiques) et plus fiables, car expérimentalement vérifiées. Au-delà de la pure détermination structurale d’une protéine isolée, la complexité des systèmes biologiques nécessite souvent une approche pluridisciplinaire afin d’élucider mécanismes et fonctions de ces biomolécules fascinantes que sont les protéines.

Auteur: Internet

Info: Published: December 19, 2022 Beate Bersch, Emmanuelle Neumann, Juan Fontecilla, Université Grenoble Alpes (UGA)

[ gnose chimique ]

biologie

Des scientifiques découvrent pourquoi le tardigrade est devenu l’un des animaux les plus résistants capables de survivre au vide de l’espace

Un petit animal extrêmement résistant (Crédit photo : Dotted Yeti/Shutterstock)

Le tardigrade ou ourson d’eau est une véritable force de la nature ! Cette créature dotée de huit pattes est l’un des animaux les plus fascinants qui soient. Plus de 1300 espèces ont été référencées mesurant entre 0,1 millimètre pour les plus petites et 1,2 millimètre pour les plus grandes. L’ourson d’eau possède des yeux, des muscles, un système nerveux rudimentaire et un système digestif. Il existe sur notre planète depuis près d’un demi-milliard d’années passant au travers des cinq grandes extinctions majeures.

Cet animal aux superpouvoirs peuple tous les écosystèmes et tous les milieux. On le retrouve aussi bien au sommet des plus hautes montagnes à plus de 6000 mètres d’altitude que dans les fonds océaniques à près de 5000 mètres de profondeur. Il est capable de survivre au moins une heure dans l’eau bouillante et de supporter des doses de radiations qui tueraient n’importe quel autre être vivant.

En période de sècheresse, l’animal possède la capacité de perdre 95 % de son eau et 40 % de son volume initial. Sous cette forme déshydratée appelée cryptobiose, durant laquelle il semble sans vie, il est capable de patienter des années en attendant que les conditions redeviennent idéales pour lui.

Les chercheurs essayent depuis longtemps de comprendre comment le tardigrade a pu évoluer de cette manière et devenir aussi résistant. Dans une nouvelle étude qui vient de paraitre, des scientifiques pensent avoir découvert comment ces animaux miniatures sont devenus les rois de l’adaptation à pratiquement tous les milieux.

Les tardigrades proviennent de vers marins vivant au Cambrien

(photo d'un lobopodien, l’un des ancêtres des tardigrades actuels / Source : Jose manuel canete-travail personnel/CC BY-SA 4.0)

Les chercheurs savent que les tardigrades descendent d’organismes aujourd’hui éteints qui vivaient sur Terre durant le Cambrien, la première des six périodes géologiques du paléozoïque qui s’étendait approximativement de 541 millions d’années à 485,4 millions d’années. Ces organismes nommés lobopodiens formaient un groupe informel de vers marins possédant plusieurs paires de pattes très courtes. Beaucoup de ces animaux ne dépassaient pas quelques centimètres de long bien que certains fossiles découverts laissent apparaitre des animaux pouvant atteindre 20 centimètres et plus. 

Jusqu’à présent, les scientifiques n’étaient jamais parvenus à déterminer exactement de quel groupe de lobopodiens, les tardigrades qui vivent sur Terre aujourd’hui pouvaient descendre. C’est chose faite avec cette découverte publiée dans PNAS réalisée entre autres par des scientifiques de l’Institut coréen de recherche polaire en Corée du Sud et de l’université de Floride du Nord aux États-Unis.

En analysant des fossiles de lobopodiens et une quarantaine d’espèces actuelles de tardigrades, les chercheurs ont découvert que les ancêtres des oursons d’eau vivant aujourd’hui sur Terre sont un groupe de lobopodiens du cambrien appelé luolishaniidés. D’après les recherches, ce groupe a évolué sur des centaines de millions d’années pour donner naissance à des animaux au corps beaucoup moins segmenté, aux pattes beaucoup plus courtes et surtout beaucoup plus petites.

Cette étude vient combler un vide dans la connaissance de l’évolution de ces étonnants animaux et pourrait sembler faire partie de la recherche fondamentale. Pourtant, cette découverte pourrait bien permettre la mise au point de futures applications pratiques.

Des protéines de tardigrades pour protéger les vaccins de la dégradation

Les tardigrades sont véritablement des animaux exceptionnels, fruits d’une très longue évolution qui s’est déroulée sur des centaines de millions d’années. Au cours de cette longue adaptation évolutive, ils ont appris à survivre en mettant leur métabolisme "en pause" lorsque les conditions de vie devenaient inhospitalières puis à sortir de cet état de "veille" quand les conditions devenaient à nouveau plus sures. Les tardigrades ont également appris, au fil du temps, à synthétiser des protéines qui ne se dégradent pas dans des conditions de vie dans lesquelles d’autres protéines seraient détruites. Les chercheurs espèrent parvenir à déterminer le moment dans l’histoire de l’évolution de cette espèce où cette caractéristique a été acquise de manière à identifier le ou les gènes responsables.

Lorsque ces gènes seront découverts et grâce aux technologies d’éditions de gènes comme CRISPR, les chercheurs espèrent parvenir à reproduire ces caractéristiques étonnantes chez d’autres espèces animales et pourquoi pas chez l’être humain. CRISPR est une technologie assez récente permettant d’utiliser une nucléase appelée Cas9 et un ARN guide afin de modifier un gène cible dans des cellules végétales et animales ou encore de diminuer ou d’augmenter l’expression d’un gène. 

L’utilisation des protéines de tardigrades pourrait servir à protéger les vaccins de la dégradation. D’autres projets, pouvant cependant soulever quelques interrogations éthiques, prévoient d’insérer des gènes de tardigrades dans des embryons humains dans le but d’apporter aux cellules souches embryonnaires une plus grande résistance aux radiations nucléaires.  

Auteur: Internet

Info: Science et vie, 12 juillet 2023, Ives Etienne. Article original de Ji-Hoon Kihm, Frank W. Smith, Sanghee Kim, Tae-Yoon S. Park, "Cambrian lobopodians shed light on the origin of the tardigrade body plan", PNAS, July 3, 2023, https://doi.org/10.1073/pnas.2211251120

[ résilience ]

prémisses

Modes of Thought est le complément de mon livre antérieur Nature and life. Je cherche à démontrer que la vérité philosophique doit se fonder plutôt sur les postulats du biographe plutôt que sur ses déclarations explicites. C'est pourquoi la philosophie a des affinités avec la poésie car toutes les deux essaient d'exprimer ce sentiment final de base qu'on appelle la civilisation.

Auteur: Whitehead Alfred North

Info:

[ indicible ] [ citation s'appliquant à ce logiciel ]

anthropocentrisme

Une hypothèse persistante stérilise la pensée philosophique. C'est celle qui consiste à croire, très naturellement, que l'humanité possède toutes les idées fondamentales applicables à son expérience. On voudrait de même que ces idées aient trouvé leur expression explicite dans le langage humain, par des paroles ou des phrases. J'appelle cela "le leurre de Dictionnaire Parfait."

Auteur: Whitehead Alfred North

Info: Modes of Thought

[ limitation ] [ langage ]

rapports humains

Tout le monde voit ce que tu parais et peu percoivent ce que tu es. Et ce petit nombre ne se hasarde pas à s'opposer à l'opinion d'une foule...

Auteur: Machiavel Nicolas

Info:

[ consensus refuge ]

perception

"Je dois traduire les couleurs" : découverte d'un cas unique de synesthésie en France

À Reims, une personne s’est rendue à une consultation de neuropsychologie dans le cadre d’un bilan destiné à changer de voie professionnelle sans se douter qu’elle deviendrait le premier cas de synesthésie décrit dans l’Hexagone. Explications.

Un cas unique de synesthésie vient d'être découvert : une personne qui déchiffre le langage grâce aux couleurs que les syllabes lui évoquent.

La synesthésie peut prendre diverses formes. Certaines personnes entendent les couleurs, d'autres associent une couleur à une lettre de l'alphabet. Ce phénomène neurologique, qui n'est pas une maladie, associe deux sens ou plus. Environ 3% de la population serait capable de percevoir l'une des nombreuses facettes de la synesthésie. Toutefois, jusqu'à présent, aucun cas de synesthésie associant une couleur à un phonème, un élément sonore du langage parlé, n'avait été décrit. Un premier cas vient d'être reporté par l'Université de Toulouse et décrit dans la revue Consciousness and cognition.

Tout commence lors d'une consultation de neuropsychologie dans le cabinet du Dr Ehrlé au CHU de Reims. La personne consulte alors pour un bilan en vue d'une réorientation professionnelle. "Ce qui a surpris ma collègue, c'est que lorsque cette personne s'est présentée, elle a indiqué que son prénom était trop marron et qu'elle préférait qu'on l'appelle par un autre prénom plus violet. Cette personne avait également un diagnostic de schizophrénie du fait d'hallucinations et d'idées délirantes", raconte à Sciences et Avenir Lucie Bouvet, maîtresse de conférences en psychopathologie et co-aueure de l'article scientifique. Après une évaluation approfondie, la personne n'avait en réalité pas d'hallucinations mais elle éprouvait de la synesthésie. "Elle avait également un niveau intellectuel assez élevé et des capacités savantes en astrophysique, ce qui avait été d'abord diagnostiqué comme des idées délirantes."

Les mots seuls n'ont pas de sens

En temps normal, les personnes synesthètes ont tendance à associer un mot entier à une couleur. Mais très vite, l'équipe comprend que cette personne associe des couleurs à des sons. Et ce, à un degré tellement poussé qu'elle ne comprend pas le sens des mots en les entendant : elle a accès à la signification des phrases via les couleurs qu'elle perçoit.

"Nous avons testé systématiquement l'association entre un phonème et une couleur. D'abord avec des phonèmes seuls, puis des syllabes et enfin des mots. A chaque fois, que le phonème soit isolé ou présenté au sein d'une syllabe ou d'un mot, c'est la même couleur qui est associée. Par exemple, pour les sons /v/ /i/ /l/ qui constituent le mot 'ville', la personne donne les mêmes couleurs quand elle entend les sons isolés ou bien le mot." En parallèle, lors des entretiens menés avec l'individu, ce dernier indiquait devoir "traduire" les couleurs pour accéder au sens du mot. "La signification des mots est un travail de traduction dans ma tête. Et ce travail de traduction là, ça demande un effort beaucoup plus conséquent que de pouvoir regarder les couleurs. Je dois traduire les couleurs", explique-t-il à l'équipe médicale, qui nous a rapporté ses propos.

A tel point que les mots seuls n'ont pas de sens pour lui. "Je ne retiens pas les mots, je vois la signification de ce que l’on me dit : c’est plus qu’une image car il y a tous les cinq sens. Si je pense à un gâteau, je ne vais pas penser au mot gâteau. Je vais penser à toutes les sensations que j’ai quand je vois, je touche et mange le gâteau. Tous les sens s’activent d’un coup. Je pense en vidéo constamment, en image. Je ne pense pas en mots", étaye ce patient. Une pensée visuelle et multisensorielle, par opposition à la pensée verbale que nous connaissons.

La synesthésie n'est ni une faculté exceptionnelle, ni un pouvoir spécial

Ce traitement atypique de la parole constitue pour ce cas particulier une barrière dans la vie de tous les jours. "Cet effort de traduction des couleurs est très coûteux au niveau attentionnel. Cette personne explique elle-même avoir du mal à tenir une longue conversation. Ceci peut expliquer en partie les difficultés sociales qu'elle rapporte. Sa pensée visuelle a été également frein dans ses apprentissages car les méthodes d'apprentissage sont très verbales. Pour cette personne, passer par le phonème est un moyen d'activer ses représentations mentales sans passer par ce lexique mental. Cela va à l'encontre de la plupart des modèles psycholinguistiques qui considèrent que ce lexique mental est un passage obligé pour accéder à nos représentations", explique Lucie Bouvet.

La synesthésie n'est ni une faculté exceptionnelle, ni un pouvoir spécial. Elle reste une illustration de la façon dont on peut "fonctionner différemment dans notre tête", comme l'expliquait le spécialiste Jean-Michel Hupès dans un précédent article de Sciences et Avenir. "On ne sait pas, en tout cas pour l’instant, identifier dans la structure ou le fonctionnement du cerveau des différences correspondant à l’expérience des synesthésies." Mais ce cas particulier apporte non seulement une nouvelle facette à la synesthésie, mais nous permet également de mieux comprendre nos propres représentations mentales : on peut donc réfléchir autrement que par notre propre lexique.

Auteur: Internet

Info: Coralie Lemke le 10.07.2023

[ combinaisons ] [ teintes sonores ]

connaissances

C'est l'homme de science, désireux de régénérer toutes ses opinions, de rationaliser toutes ses idées, en s'abreuvant à la fontaine des faits, et consacrant toutes les énergies de sa vie au culte de la vérité, non pas telle qu'il la comprend, mais telle qu'il ne la comprend pas, qu'il convient d'appeler à juste titre un philosophe. À une époque antérieure, le savoir était un pouvoir - simplement cela et rien de plus - à notre époque, il est la vie et le summum bonum*.

Auteur: Peirce Charles Sanders

Info: In Sir Richard Gregory, Discovery : Or, The Spirit and Service of Science (1916), 24. *bien souverain

[ chercheurs ]

écriture

Or, le romancier n’est le porte-parole de personne et je vais pousser cette affirmation jusqu’à dire qu’il n’est même pas le porte-parole de ses propres idées. Quand Tolstoï a esquissé la première variante d’Anna Karénine, Anna était une femme très antipathique et sa fin tragique n’était que justifiée et méritée. La version définitive du roman est bien différente, mais je ne crois pas que Tolstoï ait changé entre-temps ses idées morales, je dirais plutôt que, pendant l’écriture, il écoutait une autre voix que celle de sa conviction morale personnelle. Il écoutait ce que j’aimerais appeler la sagesse du roman. Tous les vrais romanciers sont à l’écoute de cette sagesse supra-personnelle, ce qui explique que les grands romans sont toujours un peu plus intelligents que leurs auteurs. Les romanciers qui sont plus intelligents que leurs oeuvres devraient changer de métier.

Mais qu’est-ce que cette sagesse, qu’est-ce que le roman ? Il y a un proverbe juif admirable : L’homme pense, Dieu rit. Inspiré par cette sentence, j’aimerais imaginer que François Rabelais a entendu un jour le rire de Dieu et que c’est ainsi que l’idée du premier grand roman européen est née. Il me plaît de penser que l’art du roman est venu au monde comme l’écho du rire de Dieu.

Mais pourquoi Dieu rit-il en regardant l’homme qui pense ? Parce que l’homme pense et la vérité lui échappe. Parce que plus les hommes pensent, plus la pensée de l’un s’éloigne de la pensée de l’autre. Et enfin parce que l’homme n’est jamais ce qu’il pense être. C’est à l’aube des Temps modernes que cette situation fondamentale de l’homme, sorti du Moyen-Âge, se révèle : Don Quichotte pense, Sancho pense, et non seulement la vérité du monde mais la vérité de leur propre moi se dérobent à eux. Les premiers romanciers européens ont vu et saisi cette nouvelle situation de l’homme et ont fondé sur elle l’art nouveau, l’art du roman.

Auteur: Kundera Milan

Info: L'art du roman, p186

[ littérature ] [ instinct ]

analogie

Nous sommes comme des livres. La plupart des gens ne voient que notre couverture, la minorité ne lit que l'introduction, beaucoup de gens croient les critiques. Peu connaîtront notre contenu.

Auteur: Zola Emile

Info:

[ rapports humains ] [ superficiels ]

yoga

L'idéal ultime est qu'aucun exercice d'aucune sorte ne doit être pratiqué avec le corps physique en tant que tel, pas même des pratiques avec la respiration, de sorte que quoi qui se passe dans la partie physique se produise simplement, et uniquement comme résultant d'exercices pour l'intuition.

The ultimate ideal is that no exercises of any kind should be done with the physical body as such, not even breathing exercises, so that whatevever happens in the physical will occur simply and solely as an outcome of the exercises for Intution. 

Auteur: Steiner Rudolf

Info: An outline of Occult science, chapt 5, knowledge of the highet worlds, concerning initiation, part 7

[ méditation ]