minéraux

La biominéralisation est le processus physiologique qui permet aux organismes vivants d’élaborer une structure minérale, le biominéral. Un biominéral se distingue de son équivalent purement minéral par la présence de molécules organiques qui lui confèrent des propriétés spécifiques telles qu’une meilleure résistance à la fracture. Parmi les nombreux biominéraux on peut citer quelques exemples comme les os et les dents des animaux, la coquille des mollusques mais aussi le squelette des coraux. En construisant leur squelette, les coraux édifient les récifs coralliens qui sont responsables, avec les coccolithophores et les foraminifères, de la majorité des dépôts calcaires à la surface du globe. Dans la mesure où le biominéral formé chez les coraux est du carbonate de calcium, on parle également de calcification pour décrire le processus.

Les équipes de Physiologie/Biochimie et Ecophysiologie coralliennes du Centre Scientifique de Monaco développent des recherches centrées sur la biominéralisation des coraux et ses interactions avec notre environnement. Le choix de cette thématique est justifié par le rôle majeur joué par la calcification dans le contrôle du climat et dans le modelage des paysages géologiques. La calcification est en effet, avec la respiration et la photosynthèse, l'un des mécanismes qui contrôlent la concentration en gaz carbonique (CO2), important gaz à effet de serre dans notre atmosphère. D'autre part, les squelettes des coraux constituent des enregistrements des conditions physico-chimiques (température, concentration en CO2, nutriments) qui prévalaient au moment de leur dépôt, et à ce titre on les qualifie d'archives environnementales. La lecture de ces archives par les paléoclimatologistes, au même titre que celles incluses dans les glaces polaires et dans les cernes des arbres, devrait permettre une meilleure prévision de l'évolution de notre climat. 

En plus de son intérêt dans le domaine des sciences environnementales, la biominéralisation est également un processus clé dans de nombreux autres domaines : santé humaine (processus d'ostéogenèse, chirurgie orthopédique...), chimie des matériaux (biomatériaux et nanotechnologies). Enfin certains biominéraux présentent une haute valeur économique et culturelle, comme le squelette axial du corail rouge ou les perles des huîtres.

Auteur: Internet

Info: https://www.centrescientifique.mc/fr/article/biologie-marine-fr/biomineralisation

[ spécificité ]

méta-moteur

Un cerveau moléculaire dans le ribosome ?
L'analyse des structures tridimensionnelles des ribosomes des trois grands phylums du vivant par des chercheurs de l'Institut de microbiologie de la Méditerranée, montre que les protéines ribosomiques communiquent entre-elles par des extensions qui forment un réseau étrangement similaire aux réseaux de neurones des "cerveaux" d'organismes simples. L'organisation de ce réseau qui interconnecte les sites fonctionnels distants du ribosome, suggère qu'il pourrait transférer et traiter le flux d'information qui circule entre eux pour coordonner par des "synapses moléculaires" les tâches complexes associées à la biosynthèse des protéines. Cette étude est publiée dans la revue Scientific Reports.
Le ribosome, organite cellulaire formé d'ARN et de protéines, assure la traduction du code génétique dans les cellules: il réunit les ARN de transfert aminoacylés le long de l'ARN messager, pour fabriquer une protéine dont la séquence est dictée par celle de l'ARN messager. Ce processus constitue une véritable chorégraphie dans laquelle la fixation de nombreux acteurs moléculaires (substrats, facteurs de traduction) s'accompagne de mouvements complexes coordonnés dans le temps et l'espace.
La résolution de la structure des ribosomes d'archées et de bactéries par cristallographie aux rayons X a permis d'observer ces mécanismes à l'échelle moléculaire. Elle a aussi mis en lumière le mode d'action des antibiotiques les plus courants et surtout ouvert une fenêtre sur les origines de la Vie. En effet, le ribosome est universel et a évolué par accrétion. Ces découvertes ont valu le prix Nobel de chimie 2009 à T. Steitz, V. Ramakrishnan et A. Yonath. Peu de temps après, Marat Yusupov à l'Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire à Strasbourg, a réalisé l'exploit considérable de résoudre la structure à haute résolution d'un ribosome eukaryote, beaucoup plus gros et plus complexe. Cependant, dans ces structures vertigineuses, il restait encore un mystère à élucider: pourquoi les protéines ribosomiques ont-elles de si longues extensions filamenteuses qui se faufilent entres les groupements phosphates du labyrinthe de l'ARN ribosomique ? On a longtemps pensé que ces extensions, très chargées positivement (riches en arginines et lysines), servaient à neutraliser les charges négatives de l'ARN et à aider son repliement en 3D.
En analysant l'ensemble de ces données cristallographiques, les chercheurs marseillais proposent une explication tout à fait différente. Ils montrent que ces extensions radient dans tout le ribosome pour former un vaste réseau qui interconnecte les protéines ribosomiques entre-elles. Celles-ci interagissent par des interfaces très particulières et très conservées au cours de l'évolution. Cependant, ces zones de contact sont bien plus petites que les zones de contact observées habituellement entre les protéines destinées à stabiliser leurs interactions. Ici, elles sont limitées à quelques acides aminés et sont caractérisées par un type d'interaction très particulier (interactions entre acides aminés basiques et aromatiques) que l'on retrouve justement entre de nombreux neuromédiateurs et récepteurs dans le cerveau. Ces zones de contact évoquent des "synapses moléculaires" qui permettraient la transmission d'une information d'une protéine à l'autre. Il est à noter que l'établissement de la structure cristallographique de la protéine ribosomique bL20 d'une bactérie thermophile, avait déjà montré qu'une information structurale pouvait se propager le long de sa longue extension en hélice, d'une extrémité à l'autre de la protéine.
En outre, ce réseau présente une analogie frappante avec des réseaux de neurones ou avec le cerveau d'organismes simples comme C. elegans qui ne comporte que quelques dizaines de neurones. Comme les neurones, les protéines ribosomiques se répartissent en protéines "sensorielles" qui innervent les sites fonctionnels distants à l'intérieur du ribosome (sites de fixation des tRNAs, des facteurs de traductions et sites qui canalisent la sortie de la protéine synthétisée) et les "inter-protéines" qui établissent des ponts entre-elles. Cette organisation suggère que ce réseau forme une sorte de "cerveau moléculaire" permettant d'échanger et de traiter le flux d'information traversant le ribosome, pour coordonner les différentes étapes et les mouvements complexes pendant la traduction.
Le concept de "cerveau moléculaire" fait faire un grand saut d'échelle dans les propriétés du vivant et en particulier ses systèmes de traitement de l'information. Il ouvre de nouvelles perspectives tant en biologie fondamentale qu'en nanotechnologie.
Il reste maintenant à élucider la nature des signaux échangés entre les protéines et les mécanismes "allostériques" qui permettent la communication et le traitement de l'information au sein de ces réseaux.

Auteur: Internet

Info: http://www.techno-science.net, 12 juin 2016

complexité

Epigénétique. Sous ce nom, se cache un tremblement de terre qui fait vaciller la statue la plus emblématique du monde du vivant : le génome. Depuis un demi-siècle, l'ADN était considéré comme un coffre-fort protégeant les plans de l'être humain. Des instructions portées par un collier de 3 milliards de bases lues par d'infatigables nanomachines fabriquant nuit et jour des protéines. C'était trop simple ! "Il y a une deuxième couche d'informations qui recouvre le génome. C'est l'épigénome", résume Marcel Méchali de l'Institut de génétique humaine de Montpellier. En fait, le message génétique n'est pas gravé pour toujours dans les chromosomes. "Des protéines et des molécules viennent se greffer sur l'ADN de base et modifient sa lecture. Cela dépend de l'environnement, de l'air que vous respirez et peut-être même des émotions que vous ressentez à un moment donné. De plus, ces informations sont transmissibles d'une génération à l'autre", poursuit Marcel Méchali. Le poids des régulateurs Tout comme le cerveau, qui n'est pas tout à fait le même après la lecture d'un livre ou à la suite d'une conversation animée, l'ADN est une structure plastique. "Des jumeaux qui partagent le même génome ne réagissent pas de la même façon aux agressions extérieures ou aux médicaments", indique Marcel Méchali. En résumé, l'expression d'un gène varie au fil du temps, d'un individu à l'autre et même d'une cellule à sa voisine. Les experts résument la nouvelle donne d'une phrase : "Ce ne sont pas les gènes qui comptent, mais les facteurs qui assurent leur régulation." Ces régulateurs qui contestent le pouvoir des gènes sont innombrables et souvent inattendus. Des molécules, des protéines, des micro-ARN et même des "pseudo-gènes". "La lecture du génome s'effectue dans des usines à transcription. Elles sont très localisées, mais très riches au plan chimique", ajoute Peter Fraser du Babraham Institute de Cambridge en Angleterre. Guerre des sexes Ce concept remet en cause de très nombreux dogmes, à commencer par celui de la non-transmission des caractères acquis. Certains généticiens pensent ainsi qu'une partie de nos maladies, voire de nos comportements est la conséquence du mode de vie de nos grands-parents. Récemment, le chercheur britannique Marcus Pembrey a démontré, en réanalysant d'anciennes données épidémiologiques, que les préférences alimentaires de préadolescents suédois du début du siècle dernier ont influencé la santé de leurs descendants sur au moins deux générations. Ce chercheur très atypique est connu pour une formule qui résume bien la situation : "Il y a des fantômes qui rôdent dans nos gènes." Darwin et Lamarck vont se retourner dans leur tombe en entendant ces discours, qui brouillent les frontières entre l'inné et l'acquis. Dans ce contexte, les chercheurs s'intéressent aux premiers instants qui suivent la fécondation de l'ovocyte par un spermatozoïde. Une question taraude la communauté scientifique : comment l'ovule décide-t-il d'être un XX (femme) ou un XY (homme) ? En d'autres termes, quand démarre la guerre des sexes ? A l'Institut Curie à Paris, Edith Heard, spécialiste de la biologie du développement, s'intéresse aux mécanismes d'inactivation du chromosome X chez les mammifères. Elle répond simplement à cette question : "Dès les premiers jours." Là encore, ce sont des facteurs aléatoires qui lancent les dés de la sexualité. En fait, ce sont des collisions entre des molécules dans les toutes premières cellules qui font de l'homme un Mozart ou une Marilyn Monroe."C'est la loi du hasard", résume Edith Heard. Minuscules mais puissants Reste enfin la question qui tue. Pourquoi l'homme et le chimpanzé, qui partagent plus de 99 % de leurs gènes, sont-ils si différents l'un de l'autre ? Certains chercheurs, comme l'Américaine Katherine Pollard, se sont lancés dans la quête du "gène de l'humanité" pour l'instant introuvable. D'autres voient dans ces différences la confirmation que ce ne sont pas les gènes qui comptent, mais toutes leurs variations. En réalité, la cellule est un indescriptible chaos. Elle contient, entre autres, des centaines de minuscules fragments d'ARN d'une puissance extravagante. Ils sont capables de bloquer un gène 10.000 fois plus gros. Comme si une mouche posée sur le pare-brise du TGV Paris-Marseille interdisait son départ. Une chose est sûre, ce nouvel horizon de la biologie va générer des océans de données qu'il faudra stocker, analyser et interpréter. Un défi presque surhumain, qui conduira peut-être à la découverte du gène de l'obstination.

Auteur: Perez Alain

Info: les échos, 27,09,2010, La nouvelle révolution génétique

[ sciences ] [ hyper-complexité ] [ adaptation ]

réversibilité

La gravité quantique pourrait inverser causes et effets.

Toute théorie de la gravité quantique va devoir se colleter avec des trucs temporels bizarres.

Vous avez probablement entendu parler du chat de Schrödinger, ce  malheureux félin, dans une boîte, où il est simultanément vivant et mort jusqu'à ce que la boîte soit ouverte pour révéler son état réel. Maintenant, faites-vous une idée du temps de Schrödinger, une situation dans laquelle un événement peut être simultanément la cause et l'effet d'un autre événement. 

Un tel scénario pourrait être inévitable dans la théorie de la gravité quantique, domaine encore flou d'une physique qui cherche à combiner la théorie de la relativité générale d'Albert Einstein avec les mécanismes de la mécanique quantique. Dans un nouvel article, des scientifiques créent un mélange des deux en imaginant des vaisseaux spatiaux près d'une énorme planète dont la masse ralentit le temps. Ils en concluent que les vaisseaux pourraient se retrouver dans un état où la causalité est inversée : Tel événement pourrait finir par causer un autre événement qui s'est produit avant le premier. 

"On peut imaginer ce genre de scénario dans l'ordre temporel, où la cause et l'effet sont en superposition, inversés ou non", a déclaré le co-auteur de l'étude, Igor Pikovski, physicien au Center for Quantum Science and Engineering du Stevens Institute of Technology, dans le New Jersey. "C'est quelque chose qui devrait normalement se produire une fois que nous aurons une théorie complète de la gravité quantique".

Le temps quantique

La célèbre expérience de pensée du chat de Schrödinger demande à un spectateur d'imaginer une boîte contenant un chat et une particule radioactive qui, une fois désintégrée, tuera le malheureux félin. En vertu du principe de superposition quantique, la survie ou la mort du chat est tout aussi probable jusqu'à ce qu'elle soit mesurée - ainsi, jusqu'à ce que la boîte soit ouverte, le chat est simultanément vivant et mort. En mécanique quantique, la superposition signifie qu'une particule peut exister dans plusieurs états en même temps, tout comme le chat de Schrödinger. 

Cette nouvelle expérience de pensée, publiée le 21 août dans la revue Nature Communications, combine le principe de superposition quantique avec la théorie de la relativité générale d'Einstein. Selon la relativité générale, la masse d'un objet géant peut ralentir le temps. Ce phénomène est bien établi et mesurable, a déclaré M. Pikovski ; un astronaute en orbite autour de la Terre verra le temps s'écouler un tout petit peu plus vite que son jumeau sur la planète. (C'est aussi pourquoi tomber dans un trou noir serait une expérience très graduelle). 

Ainsi, si un vaisseau spatial futuriste se trouve à proximité d'une planète massive, son équipage ressentira le temps comme un peu plus lent que les personnes situées dans un autre vaisseau spatial stationné plus loin. Ajoutez à ça un peu de mécanique quantique et vous pouvez imaginer une situation dans laquelle cette planète est superposée simultanément près et loin des deux vaisseaux spatiaux. 

Le temps devient bizarre

Dans ce scénario de superposition de deux vaisseaux qui expérimentent le temps sur des lignes temporelles différentes, la cause et l'effet peuvent devenir bizarres. Par exemple, supposons que les vaisseaux doivent effectuer une mission d'entraînement au cours de laquelle ils se tirent dessus et s'esquivent mutuellement, en sachant parfaitement à quel moment les missiles seront lancés et intercepteront leurs positions. S'il n'y a pas de planète massive à proximité qui perturbe l'écoulement du temps, c'est un exercice simple. En revanche, si cette planète massive est présente et que le capitaine du vaisseau ne tient pas compte du ralentissement du temps, l'équipage pourrait être en retard pour esquiver et être détruit. 

Avec une telle planète en superposition, simultanément proche et lointaine, il serait impossible de savoir si les vaisseaux esquivent trop tard et se détruisent mutuellement ou s'ils s'écartent et survivent. Qui plus est, la cause et l'effet pourraient être inversés, selon M. Pikovski. Bref il faut imaginer deux événements liés par la causalité

"A et B peuvent s'influencer mutuellement dans un état de superposition, mais dans un cas, A est avant B et inversément, explique M. Pikovski. Ce qui signifie que A et B sont simultanément la cause et l'effet l'un de l'autre. Heureusement pour les équipages, sans doute très confus, de ces vaisseaux spatiaux imaginaires, dit Pikovski, ils auraient un moyen mathématique d'analyser les transmissions de l'autre pour confirmer qu'ils sont dans un état de superposition.

Évidemment, dans la vie réelle c'est très différent. Mais l'expérience de pensée pourrait avoir des implications pratiques pour l'informatique quantique, même sans élaborer une théorie complète de cette dernière, a déclaré M. Pikovski. En utilisant les superpositions dans les calculs, un système d'informatique quantique pourrait évaluer simultanément un processus en tant que cause et en tant qu'effet. 

"Les ordinateurs quantiques pourraient être en mesure de l'utiliser pour des calculs plus efficaces", a-t-il déclaré.

Auteur: Internet

Info: https://www.livescience.com/. Stephanie Pappas Le 28 août 2019

[ nanomonde ] [ coexistence ]

nanomonde

Comment l’IA impacte la recherche sur la structure des protéines

Chaque être humain possède plus de 20 000 protéines. Par exemple l’hémoglobine qui s’occupe du transport de l’oxygène depuis les poumons vers les cellules de tout le corps, ou encore l’insuline qui indique à l’organisme la présence de sucre dans le sang.

Chaque protéine est formée d’une suite d’acides aminés, dont la séquence détermine son repliement et sa structure spatiale – un peu comme si un mot se repliait dans l’espace en fonction des enchaînements de lettres dont il est composé. Cette séquence et ce repliement (ou structure) de la protéine déterminent sa fonction biologique : leur étude est le domaine de la « biologie structurale ». Elle s’appuie sur différentes méthodes expérimentales complémentaires, qui ont permis des avancées considérables dans notre compréhension du monde du vivant ces dernières décennies, et permet notamment la conception de nouveaux médicaments.

Depuis les années 1970, on cherche à connaître les structures de protéines à partir de la seule connaissance de la séquence d’acides aminés (on dit « ab initio »). Ce n’est que très récemment, en 2020, que ceci est devenu possible de manière quasi systématique, avec l’essor de l’intelligence artificielle et en particulier d’AlphaFold, un système d’IA développé par une entreprise appartenant à Google.

Face à ces progrès de l’intelligence artificielle, quel est désormais le rôle des chercheurs en biologie structurale ?

Pour le comprendre, il faut savoir qu’un des défis de la biologie de demain est la "biologie intégrative", qui a pour objectif de comprendre les processus biologiques au niveau moléculaire dans leurs contextes à l’échelle de la cellule. Vu la complexité des processus biologiques, une approche pluridisciplinaire est indispensable. Elle s’appuie sur les techniques expérimentales, qui restent incontournables pour l’étude de la structure des protéines, leur dynamique et leurs interactions. De plus, chacune des techniques expérimentales peut bénéficier à sa manière des prédictions théoriques d’AlphaFold.

(Photo) Les structures de trois protéines de la bactérie Escherichia coli, déterminées par les trois méthodes expérimentales expliquées dans l’article, à l’Institut de Biologie Structurale de Grenoble. Beate Bersch, IBS, à partir d’une illustration de David Goodsell, Fourni par l'auteur

La cristallographie aux rayons X

La cristallographie est, à cette date, la technique la plus utilisée en biologie structurale. Elle a permis de recenser plus de 170 000 structures de protéines dans la "Protein Data Bank", avec plus de 10 000 repliements différents.

Pour utiliser la cristallographie à rayons X, il faut faire "cristalliser les protéines". On dit souvent que cette technique est limitée par la qualité de cristaux de protéines, qui est moindre pour les grosses protéines. Mais cette notion ne correspond pas toujours à la réalité : par exemple, la structure du ribosome, l’énorme machine moléculaire qui assemble les protéines, a été résolue à 2,8 angströms de résolution. Venkatraman Ramakrishnan, Thomas Steitz et Ada Yonath ont reçu le prix Nobel de chimie en 2009 pour ce travail.

Avec le développement récent du laser X à électron libre (XFEL), il est devenu possible d’étudier simultanément des milliers de microcristaux de protéines à température ambiante et à l’échelle de la femtoseconde (10-15 secondes, soit un millionième de milliardième de seconde, l’échelle de temps à laquelle ont lieu les réactions chimiques et le repliement des protéines). Cette technique permet d’imager les protéines avant qu’elles ne soient détruites. Elle est en train de révolutionner la "cristallographie cinétique", qui permet de voir les protéines "en action", ainsi que la recherche de médicaments.

Pour l’instant, l’apport d’AlphaFold à l’étude de la structure des protéines par cristallographie s’est concentré dans la génération de modèles de protéines assez précis pour appliquer la technique dite de "remplacement moléculaire" à la résolution des structures.

La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire

Une autre méthode expérimentale pour étudier la structure des protéines est la "spectroscopie par résonance magnétique nucléaire". Alors que son alter ego d’imagerie médicale, l’IRM, regarde la distribution spatiale d’un seul signal, caractéristique des éléments chimiques dans les tissus biologiques observés, en spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, c’est un ensemble de signaux provenant des atomes constituant la protéine qui est enregistré (ce qu’on appelle le "spectre").

Généralement, la détermination de la structure par résonance magnétique est limitée à des protéines de taille modeste. On calcule des modèles de molécules basés sur des paramètres structuraux (comme des distances interatomiques), provenant de l’analyse des spectres expérimentaux. On peut s’imaginer cela comme dans les débuts de la cartographie, où des distances entre des points de référence permettaient de dessiner des cartes en 2D. Pour faciliter l’interprétation des spectres qui contiennent beaucoup d’information, on peut utiliser des modèles obtenus par prédiction (plutôt qu’expérimentalement), comme avec AlphaFold.

En plus de la détermination structurale, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire apporte deux atouts majeurs. D’une part, en général, l’étude est effectuée avec un échantillon en solution aqueuse et il est possible d’observer les parties particulièrement flexibles des protéines, souvent invisibles avec les autres techniques. On peut même quantifier leur mouvement en termes d’amplitude et de fréquence, ce qui est extrêmement utile car la dynamique interne des protéines est aussi cruciale pour leur fonctionnement que leur structure.

D’autre part, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire permet de détecter aisément les interactions des protéines avec des petites molécules (ligands, inhibiteurs) ou d’autres protéines. Ceci permet d’identifier les sites d’interaction, information essentielle entre autres pour la conception rationnelle de molécules actives comme des médicaments.

Ces propriétés font de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire un outil extraordinaire pour la caractérisation fonctionnelle des protéines en complémentarité avec d’autres techniques expérimentales et l’IA.

La "cryomicroscopie électronique"

La cryomicroscopie électronique consiste à congeler ultrarapidement (environ -180 °C) un échantillon hydraté dans une fine couche de glace, qui sera traversée par les électrons. Les électrons transmis vont générer une image de l’échantillon, qui après analyse, permet d’accéder à des structures qui peuvent atteindre la résolution atomique. En comparaison, un microscope optique n’a un pouvoir résolutif que de quelques centaines de nanomètres, qui correspond à la longueur d’onde de la lumière utilisée ; seul un microscope utilisant une source possédant des longueurs d’onde suffisamment faibles (comme les électrons pour la microscopie électronique) possède un pouvoir résolutif théorique de l’ordre de l’angström. Le prix Nobel de Chimie 2017 a été décerné à Jacques Dubochet, Richard Henderson et Joachim Frank pour leurs contributions au développement de la cryomicroscopie électronique.

Avec de nombreux développements technologiques, dont celui des détecteurs à électrons directs, depuis le milieu des années 2010, cette technique est devenue essentielle en biologie structurale en amorçant une "révolution de la résolution". En effet, la cryomicroscopie électronique permet désormais d’obtenir des structures avec une résolution atomique, comme dans le cas de l’apoferritine – une protéine de l’intestin grêle qui contribue à l’absorption du fer – à 1,25 angström de résolution.

Son principal atout est de permettre de déterminer la structure d’objets de taille moyenne, au-delà de 50 000 Dalton (un Dalton correspond environ à la masse d’un atome d’hydrogène), comme l’hémoglobine de 64 000 Dalton, mais également d’objets de quelques milliards de daltons (comme le mimivirus, virus géant d’environ 0,5 micromètre).

Malgré toutes les avancées technologiques précédemment évoquées, la cryomicroscopie ne permet pas toujours de résoudre à suffisamment haute résolution la structure de "complexes", constitués de plusieurs protéines. C’est ici qu’AlphaFold peut aider et permettre, en complémentarité avec la cryomicroscopie, de décrire les interactions au niveau atomique entre les différents constituants d’un complexe. Cette complémentarité donne une force nouvelle à la cryomicroscopie électronique pour son rôle à jouer demain en biologie structurale.

Les apports d’AlphaFold

AlphaFold permet de prédire la structure de protéines uniquement à partir de leur séquence avec la connaissance acquise par la biologie structurale expérimentale. Cette approche est révolutionnaire car les séquences de beaucoup de protéines sont connues à travers les efforts des séquençages des génomes, mais déterminer leurs structures expérimentalement nécessiterait des moyens humains et techniques colossaux.

À l’heure actuelle, ce type de programme représente donc un acteur supplémentaire de complémentarité, mais ne se substitue pas aux techniques expérimentales qui, comme nous l’avons vu, apportent aussi des informations complémentaires (dynamiques, interfaces), à des échelles différentes (des sites métalliques aux complexes multiprotéiques) et plus fiables, car expérimentalement vérifiées. Au-delà de la pure détermination structurale d’une protéine isolée, la complexité des systèmes biologiques nécessite souvent une approche pluridisciplinaire afin d’élucider mécanismes et fonctions de ces biomolécules fascinantes que sont les protéines.

Auteur: Internet

Info: Published: December 19, 2022 Beate Bersch, Emmanuelle Neumann, Juan Fontecilla, Université Grenoble Alpes (UGA)

[ gnose chimique ]

legos protéiques

De nouveaux outils d’IA prédisent comment les blocs de construction de la vie s’assemblent

AlphaFold3 de Google DeepMind et d'autres algorithmes d'apprentissage profond peuvent désormais prédire la forme des complexes en interaction de protéines, d'ADN, d'ARN et d'autres molécules, capturant ainsi mieux les paysages biologiques des cellules.

Les protéines sont les machines moléculaires qui soutiennent chaque cellule et chaque organisme, et savoir à quoi elles ressemblent sera essentiel pour comprendre comment elles fonctionnent normalement et fonctionnent mal en cas de maladie. Aujourd’hui, les chercheurs ont fait un grand pas en avant vers cet objectif grâce au développement de nouveaux algorithmes d’apprentissage automatique capables de prédire les formes rdéployées et repliées non seulement des protéines mais aussi d’autres biomolécules avec une précision sans précédent.

Dans un article publié aujourd'hui dans Nature , Google DeepMind et sa société dérivée Isomorphic Labs ont annoncé la dernière itération de leur programme AlphaFold, AlphaFold3, capable de prédire les structures des protéines, de l'ADN, de l'ARN, des ligands et d'autres biomolécules, seuls ou liés ensemble dans différentes configurations. Les résultats font suite à une mise à jour similaire d'un autre algorithme de prédiction de structure d'apprentissage profond, appelé RoseTTAFold All-Atom, publié en mars dans Science .

Même si les versions précédentes de ces algorithmes pouvaient prédire la structure des protéines – une réussite remarquable en soi – elles ne sont pas allées assez loin pour dissiper les mystères des processus biologiques, car les protéines agissent rarement seules. "Chaque fois que je donnais une conférence AlphaFold2, je pouvais presque deviner quelles seraient les questions", a déclaré John Jumper, qui dirige l'équipe AlphaFold chez Google DeepMind. "Quelqu'un allait lever la main et dire : 'Oui, mais ma protéine interagit avec l'ADN.' Pouvez-vous me dire comment ?' " Jumper devrait bien admettre qu'AlphaFold2 ne connaissait pas la réponse.

Mais AlphaFold3 pourrait le faire. Avec d’autres algorithmes d’apprentissage profond émergents, il va au-delà des protéines et s’étend sur un paysage biologique plus complexe et plus pertinent qui comprend une bien plus grande diversité de molécules interagissant dans les cellules.

" On découvre désormais toutes les interactions complexes qui comptent en biologie ", a déclaré Brenda Rubenstein , professeure agrégée de chimie et de physique à l'Université Brown, qui n'a participé à aucune des deux études. " On commence à avoir une vision plus large."

Comprendre ces interactions est " fondamental pour la fonction biologique ", a déclaré Paul Adams , biophysicien moléculaire au Lawrence Berkeley National Laboratory qui n’a également participé à aucune des deux études. " Les deux groupes ont fait des progrès significatifs pour résoudre ce problème. "

Les deux algorithmes ont leurs limites, mais ils ont le potentiel d’évoluer vers des outils de prédiction encore plus puissants. Dans les mois à venir, les scientifiques commenceront à les tester et, ce faisant, ils révéleront à quel point ces algorithmes pourraient être utiles.

Progrès de l’IA en biologie

L’apprentissage profond est une variante de l’apprentissage automatique vaguement inspirée du cerveau humain. Ces algorithmes informatiques sont construits à l’aide de réseaux complexes de nœuds d’information (appelés neurones) qui forment des connexions en couches les unes avec les autres. Les chercheurs fournissent au réseau d’apprentissage profond des données d’entraînement, que l’algorithme utilise pour ajuster les forces relatives des connexions entre les neurones afin de produire des résultats toujours plus proches des exemples d’entraînement. Dans le cas des systèmes d'intelligence artificielle protéique, ce processus amène le réseau à produire de meilleures prédictions des formes des protéines sur la base de leurs données de séquence d'acides aminés.

AlphaFold2, sorti en 2021, a constitué une avancée majeure dans l’apprentissage profond en biologie. Il a ouvert la voie à un monde immense de structures protéiques jusque-là inconnues et est déjà devenu un outil utile pour les chercheurs qui cherchent à tout comprendre, depuis les structures cellulaires jusqu'à la tuberculose. Cela a également inspiré le développement d’outils supplémentaires d’apprentissage biologique profond. Plus particulièrement, le biochimiste David Baker et son équipe de l’Université de Washington ont développé en 2021 un algorithme concurrent appelé RoseTTAFold , qui, comme AlphaFold2, prédit les structures protéiques à partir de séquences de données.

Depuis, les deux algorithmes ont été mis à jour avec de nouvelles fonctionnalités. RoseTTAFold Diffusion pourrait être utilisé pour concevoir de nouvelles protéines qui n’existent pas dans la nature. AlphaFold Multimer pourrait étudier l’interaction de plusieurs protéines. " Mais ce que nous avons laissé sans réponse ", a déclaré Jumper, " était : comment les protéines communiquent-elles avec le reste de la cellule ? "

Le succès des premières itérations d'algorithmes d'apprentissage profond de prédiction des protéines reposait sur la disponibilité de bonnes données d'entraînement : environ 140 000 structures protéiques validées qui avaient été déposées pendant 50 ans dans la banque de données sur les protéines. De plus en plus, les biologistes ont également déposé les structures de petites molécules, d'ADN, d'ARN et leurs combinaisons. Dans cette expansion de l'algorithme d'AlphaFold pour inclure davantage de biomolécules, " la plus grande inconnue ", a déclaré Jumper, "est de savoir s'il y aurait suffisamment de données pour permettre à l'algorithme de prédire avec précision les complexes de protéines avec ces autres molécules."

Apparemment oui. Fin 2023, Baker puis Jumper ont publié les versions préliminaires de leurs nouveaux outils d’IA, et depuis, ils soumettent leurs algorithmes à un examen par les pairs.

Les deux systèmes d'IA répondent à la même question, mais les architectures sous-jacentes de leurs méthodes d'apprentissage profond diffèrent, a déclaré Mohammed AlQuraishi , biologiste des systèmes à l'Université de Columbia qui n'est impliqué dans aucun des deux systèmes. L'équipe de Jumper a utilisé un processus appelé diffusion – technologie qui alimente la plupart des systèmes d'IA génératifs non basés sur du texte, tels que Midjourney et DALL·E, qui génèrent des œuvres d'art basées sur des invites textuelles, a expliqué AlQuraishi. Au lieu de prédire directement la structure moléculaire puis de l’améliorer, ce type de modèle produit d’abord une image floue et l’affine de manière itérative.

D'un point de vue technique, il n'y a pas de grand saut entre RoseTTAFold et RoseTTAFold All-Atom, a déclaré AlQuraishi. Baker n'a pas modifié massivement l'architecture sous-jacente de RoseTTAFold, mais l'a mise à jour pour inclure les règles connues des interactions biochimiques. L'algorithme n'utilise pas la diffusion pour prédire les structures biomoléculaires. Cependant, l'IA de Baker pour la conception de protéines le fait. La dernière itération de ce programme, connue sous le nom de RoseTTAFold Diffusion All-Atom, permet de concevoir de nouvelles biomolécules en plus des protéines.

" Le type de dividendes qui pourraient découler de la possibilité d'appliquer les technologies d'IA générative aux biomolécules n'est que partiellement réalisé grâce à la conception de protéines", a déclaré AlQuraishi. "Si nous pouvions faire aussi bien avec de petites molécules, ce serait incroyable." 

Évaluer la concurrence

Côte à côte, AlphaFold3 semble être plus précis que RoseTTAFold All-Atom. Par exemple, dans leur analyse dans Nature , l'équipe de Google a constaté que leur outil est précis à environ 76 % pour prédire les structures des protéines interagissant avec de petites molécules appelées ligands, contre une précision d'environ 42 % pour RoseTTAFold All-Atom et 52 % pour le meilleur. outils alternatifs disponibles.

Les performances de prédiction de structure d'AlphaFold3 sont " très impressionnantes ", a déclaré Baker, " et meilleures que celles de RoseTTAFold All-Atom ".

Toutefois, ces chiffres sont basés sur un ensemble de données limité qui n'est pas très performant, a expliqué AlQuraishi. Il ne s’attend pas à ce que toutes les prédictions concernant les complexes protéiques obtiennent un score aussi élevé. Et il est certain que les nouveaux outils d’IA ne sont pas encore assez puissants pour soutenir à eux seuls un programme robuste de découverte de médicaments, car cela nécessite que les chercheurs comprennent des interactions biomoléculaires complexes. Pourtant, " c'est vraiment prometteur ", a-t-il déclaré, et nettement meilleur que ce qui existait auparavant.

Adams est d'accord. "Si quelqu'un prétend pouvoir utiliser cela demain pour développer des médicaments avec précision, je n'y crois pas", a-t-il déclaré. " Les deux méthodes sont encore limitées dans leur précision, [mais] les deux constituent des améliorations spectaculaires par rapport à ce qui était possible. "

(Image gif, tournante, en 3D : AlphaFold3 peut prédire la forme de complexes biomoléculaires, comme cette protéine de pointe provenant d'un virus du rhume. Les structures prédites de deux protéines sont visualisées en bleu et vert, tandis que les petites molécules (ligands) liées aux protéines sont représentées en jaune. La structure expérimentale connue de la protéine est encadrée en gris.)

Ils seront particulièrement utiles pour créer des prédictions approximatives qui pourront ensuite être testées informatiquement ou expérimentalement. Le biochimiste Frank Uhlmann a eu l'occasion de pré-tester AlphaFold3 après avoir croisé un employé de Google dans un couloir du Francis Crick Institute de Londres, où il travaille. Il a décidé de rechercher une interaction protéine-ADN qui était " vraiment déroutante pour nous ", a-t-il déclaré. AlphaFold3 a craché une prédiction qu'ils testent actuellement expérimentalement en laboratoire. "Nous avons déjà de nouvelles idées qui pourraient vraiment fonctionner", a déclaré Uhlmann. " C'est un formidable outil de découverte. "

Il reste néanmoins beaucoup à améliorer. Lorsque RoseTTAFold All-Atom prédit les structures de complexes de protéines et de petites molécules, il place parfois les molécules dans la bonne poche d'une protéine mais pas dans la bonne orientation. AlphaFold3 prédit parfois de manière incorrecte la chiralité d'une molécule – l'orientation géométrique distincte " gauche " ou " droite " de sa structure. Parfois, il hallucine ou crée des structures inexactes.

Et les deux algorithmes produisent toujours des images statiques des protéines et de leurs complexes. Dans une cellule, les protéines sont dynamiques et peuvent changer en fonction de leur environnement : elles se déplacent, tournent et passent par différentes conformations. Il sera difficile de résoudre ce problème, a déclaré Adams, principalement en raison du manque de données de formation. " Ce serait formidable de déployer des efforts concertés pour collecter des données expérimentales conçues pour éclairer ces défis ", a-t-il déclaré.

Un changement majeur dans le nouveau produit de Google est qu'il ne sera pas open source. Lorsque l’équipe a publié AlphaFold2, elle a publié le code sous-jacent, qui a permis aux biologistes de reproduire et de jouer avec l’algorithme dans leurs propres laboratoires. Mais le code d'AlphaFold3 ne sera pas accessible au public.

 " Ils semblent décrire la méthode en détail. Mais pour le moment, au moins, personne ne peut l’exécuter et l’utiliser comme il l’a fait avec [AlphaFold2] ", a déclaré AlQuraishi. C’est " un grand pas en arrière. Nous essaierons bien sûr de le reproduire."

Google a cependant annoncé qu'il prenait des mesures pour rendre le produit accessible en proposant un nouveau serveur AlphaFold aux biologistes exécutant AlphaFold3. Prédire les structures biomoléculaires nécessite une tonne de puissance de calcul : même dans un laboratoire comme Francis Crick, qui héberge des clusters informatiques hautes performances, il faut environ une semaine pour produire un résultat, a déclaré Uhlmann. En comparaison, les serveurs plus puissants de Google peuvent faire une prédiction en 10 minutes, a-t-il déclaré, et les scientifiques du monde entier pourront les utiliser. "Cela va démocratiser complètement la recherche sur la prédiction des protéines", a déclaré Uhlmann.

Le véritable impact de ces outils ne sera pas connu avant des mois ou des années, alors que les biologistes commenceront à les tester et à les utiliser dans la recherche. Et ils continueront à évoluer. La prochaine étape de l'apprentissage profond en biologie moléculaire consiste à " gravir l'échelle de la complexité biologique ", a déclaré Baker, au-delà même des complexes biomoléculaires prédits par AlphaFold3 et RoseTTAFold All-Atom. Mais si l’histoire de l’IA en matière de structure protéique peut prédire l’avenir, alors ces modèles d’apprentissage profond de nouvelle génération continueront d’aider les scientifiques à révéler les interactions complexes qui font que la vie se réalise.

" Il y a tellement plus à comprendre ", a déclaré Jumper. "C'est juste le début."

Auteur: Internet

Info: https://www.quantamagazine.org/new-ai-tools-predict-how-lifes-building-blocks-assemble-20240508/ - Yasemin Saplakoglu, 8 mai 2024

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