médecine

L'intelligence artificielle peut prédire l'activité sur et hors cible des outils CRISPR qui ciblent l'ARN au lieu de l'ADN, selon une nouvelle recherche publiée dans Nature Biotechnology.

L'étude menée par des chercheurs de l'université de New York, de l'université Columbia et du New York Genome Center associe un modèle d'apprentissage profond à des écrans CRISPR pour contrôler l'expression des gènes humains de différentes manières, comme si l'on appuyait sur un interrupteur pour les éteindre complètement ou si l'on utilisait un bouton d'atténuation pour réduire partiellement leur activité. Ces contrôles précis des gènes pourraient être utilisés pour développer de nouvelles thérapies basées sur CRISPR.

CRISPR est une technologie d'édition de gènes qui a de nombreuses applications en biomédecine et au-delà, du traitement de la drépanocytose à la fabrication de feuilles de moutarde plus savoureuses. Elle fonctionne souvent en ciblant l'ADN à l'aide d'une enzyme appelée Cas9. Ces dernières années, les scientifiques ont découvert un autre type de CRISPR qui cible l'ARN à l'aide d'une enzyme appelée Cas13.

Les CRISPR ciblant l'ARN peuvent être utilisés dans un large éventail d'applications, notamment l'édition de l'ARN, l'élimination de l'ARN pour bloquer l'expression d'un gène particulier et le criblage à haut débit pour déterminer les candidats médicaments prometteurs. Des chercheurs de l'Université de New York et du New York Genome Center ont créé une plateforme de criblage CRISPR ciblant l'ARN et utilisant Cas13 pour mieux comprendre la régulation de l'ARN et identifier la fonction des ARN non codants. L'ARN étant le principal matériel génétique des virus, notamment du SRAS-CoV-2 et de la grippe, les CRISPR ciblant l'ARN sont également prometteurs pour le développement de nouvelles méthodes de prévention ou de traitement des infections virales. Par ailleurs, dans les cellules humaines, lorsqu'un gène est exprimé, l'une des premières étapes est la création d'ARN à partir de l'ADN du génome.

L'un des principaux objectifs de l'étude est de maximiser l'activité des CRISPR ciblant l'ARN sur l'ARN cible prévu et de minimiser l'activité sur d'autres ARN qui pourraient avoir des effets secondaires préjudiciables pour la cellule. L'activité hors cible comprend à la fois les mésappariements entre l'ARN guide et l'ARN cible, ainsi que les mutations d'insertion et de délétion. 

Les études antérieures sur les CRISPR ciblant l'ARN se sont concentrées uniquement sur l'activité sur la cible et les mésappariements ; la prédiction de l'activité hors cible, en particulier les mutations d'insertion et de délétion, n'a pas fait l'objet d'études approfondies. Dans les populations humaines, environ une mutation sur cinq est une insertion ou une délétion ; il s'agit donc d'un type important de cibles potentielles à prendre en compte dans la conception des CRISPR.

"À l'instar des CRISPR ciblant l'ADN tels que Cas9, nous prévoyons que les CRISPR ciblant l'ARN tels que Cas13 auront un impact considérable sur la biologie moléculaire et les applications biomédicales dans les années à venir", a déclaré Neville Sanjana, professeur agrégé de biologie à l'université de New York, professeur agrégé de neurosciences et de physiologie à l'école de médecine Grossman de l'université de New York, membre de la faculté principale du New York Genome Center et coauteur principal de l'étude. "La prédiction précise des guides et l'identification hors cible seront d'une grande valeur pour ce nouveau domaine de développement et pour les thérapies.

Dans leur étude publiée dans Nature Biotechnology, Sanjana et ses collègues ont effectué une série de criblages CRISPR de ciblage de l'ARN dans des cellules humaines. Ils ont mesuré l'activité de 200 000 ARN guides ciblant des gènes essentiels dans les cellules humaines, y compris les ARN guides "parfaitement adaptés" et les désadaptations, insertions et suppressions hors cible.

Le laboratoire de Sanjana s'est associé à celui de David Knowles, expert en apprentissage automatique, pour concevoir un modèle d'apprentissage profond baptisé TIGER (Targeted Inhibition of Gene Expression via guide RNA design) qui a été entraîné sur les données des cribles CRISPR. En comparant les prédictions générées par le modèle d'apprentissage profond et les tests en laboratoire sur des cellules humaines, TIGER a été capable de prédire l'activité sur cible et hors cible, surpassant les modèles précédents développés pour la conception de guides sur cible Cas13 et fournissant le premier outil de prédiction de l'activité hors cible des CRISPR ciblant l'ARN.

"L'apprentissage automatique et l'apprentissage profond montrent leur force en génomique parce qu'ils peuvent tirer parti des énormes ensembles de données qui peuvent maintenant être générés par les expériences modernes à haut débit. Il est important de noter que nous avons également pu utiliser l'"apprentissage automatique interprétable" pour comprendre pourquoi le modèle prédit qu'un guide spécifique fonctionnera bien", a déclaré M. Knowles, professeur adjoint d'informatique et de biologie des systèmes à la School of Engineering and Applied Science de l'université Columbia, membre de la faculté principale du New York Genome Center et coauteur principal de l'étude.

"Nos recherches antérieures ont montré comment concevoir des guides Cas13 capables d'éliminer un ARN particulier. Avec TIGER, nous pouvons maintenant concevoir des guides Cas13 qui trouvent un équilibre entre l'élimination sur la cible et l'évitement de l'activité hors cible", a déclaré Hans-Hermann (Harm) Wessels, coauteur de l'étude et scientifique principal au New York Genome Center, qui était auparavant chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Sanjana.

 Les chercheurs ont également démontré que les prédictions hors cible de TIGER peuvent être utilisées pour moduler précisément le dosage des gènes - la quantité d'un gène particulier qui est exprimée - en permettant l'inhibition partielle de l'expression des gènes dans les cellules avec des guides de mésappariement. Cela peut être utile pour les maladies dans lesquelles il y a trop de copies d'un gène, comme le syndrome de Down, certaines formes de schizophrénie, la maladie de Charcot-Marie-Tooth (une maladie nerveuse héréditaire), ou dans les cancers où l'expression aberrante d'un gène peut conduire à une croissance incontrôlée de la tumeur.

Notre modèle d'apprentissage profond peut nous indiquer non seulement comment concevoir un ARN guide qui supprime complètement un transcrit, mais aussi comment le "régler", par exemple en lui faisant produire seulement 70 % du transcrit d'un gène spécifique", a déclaré Andrew Stirn, doctorant à Columbia Engineering et au New York Genome Center, et coauteur de l'étude.

En associant l'intelligence artificielle à un crible CRISPR ciblant l'ARN, les chercheurs pensent que les prédictions de TIGER permettront d'éviter une activité CRISPR hors cible indésirable et de stimuler le développement d'une nouvelle génération de thérapies ciblant l'ARN.

"À mesure que nous recueillons des ensembles de données plus importants à partir des cribles CRISPR, les possibilités d'appliquer des modèles d'apprentissage automatique sophistiqués sont de plus en plus rapides. Nous avons la chance d'avoir le laboratoire de David à côté du nôtre pour faciliter cette merveilleuse collaboration interdisciplinaire. Grâce à TIGER, nous pouvons prédire les cibles non ciblées et moduler avec précision le dosage des gènes, ce qui ouvre la voie à de nouvelles applications passionnantes pour les CRISPR ciblant l'ARN dans le domaine de la biomédecine", a déclaré Sanjana.

Cette dernière étude fait progresser la large applicabilité des CRISPR ciblant l'ARN pour la génétique humaine et la découverte de médicaments, en s'appuyant sur les travaux antérieurs de l'équipe de l'Université de New York pour développer des règles de conception de l'ARN guide, cibler les ARN dans divers organismes, y compris des virus comme le SRAS-CoV-2, concevoir des protéines et des ARN thérapeutiques, et exploiter la biologie de la cellule unique pour révéler des combinaisons synergiques de médicaments contre la leucémie.

Auteur: Internet

Info: L'IA combinée à CRISPR contrôle précisément l'expression des gènes par l'Université de New York. https://phys.org/, 3 juillet 2023 - Nature Biotechnology. Prediction of on-target and off-target activity of CRISPR-Cas13d guide RNAs using deep learning, Nature Biotechnology (2023). DOI: 10.1038/s41587-023-01830-8

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Faut-il réduire la taille des établissements bancaires ? Une stricte séparation entre banque de dépôt et banque d'investissement est-elle nécessaire ? Qu'en est-il des relations entre les pouvoirs publics et les banques ?
La Lettre des Académies, une publication commune de l'Académie royale de Belgique, l'Académie royale de Médecine de Belgique, l'Académie royale de langue et littérature françaises de Belgique, The Royal Academies for Science and the Arts of Belgium et l'Union Académique internationale, me pose la question mise en titre. Ma réponse sera publiée dans le N° 31.
Une réponse a été offerte indirectement à ces questions d'actualité, le 6 mars 2013, par Eric Holder, l'Attorney General des États-Unis, l'équivalent de notre Ministre de la justice.
Le cadre de sa déclaration était une audition du Comité judiciaire du Sénat américain. Les questions posées visaient à comprendre pourquoi aucun dirigeant d'établissement bancaire n'avait été poursuivi à la suite des événements qui avaient conduit à l'effondrement du système financier international en septembre 2008, le fait étant patent que l'origine de ce séisme se trouve au sein-même du système bancaire américain, et plus particulièrement dans l'émission de titres adossés à des prêts immobiliers résidentiels de qualité médiocre, les fameux prêts "subprime".
Répondant au Sénateur Chuck Grassley (républicain de l'Iowa), qui l'interrogeait sur l'apathie du ministère de la Justice dans la recherche de coupables, Eric Holder déclaraot ceci :
"Je crains que la taille de certains de ces établissements ne soit devenue si grande qu'il est devenu difficile de les poursuivre en justice, parce que des indications nous parviennent qui si nous les poursuivions - si nous procédions à des inculpations - cela aurait un impact négatif sur l'économie nationale, voire même sur l'économie mondiale, et il me semble que ceci est la conséquence du fait que certains de ces établissements sont devenus trop importants [...] Ceci a une influence inhibitoire sur, ou impacte, notre capacité à prendre les mesures qui seraient selon moi les plus adéquates..."
Holder ne dit pas explicitement qu'il existe entre le secteur bancaire et le ministère de la Justice un rapport de force et qu'au sein de celui-ci, le ministère de la Justice est en position défavorable, mais c'est bien ainsi que ses propos furent interprétés par les sénateurs qui l'interrogeaient. C'est également la manière dont sa réponse fut rapportée par la presse unanime.
* * *
Lorsqu'il était devenu manifeste à l'automne 2008 que certaines banques étaient à ce point stratégiques que leur chute, comme celle de Lehman Brothers qui venait d'intervenir, entraînerait celle du secteur financier tout entier, l'expression "Too Big to Fail" se répandit : trop grosse pour faire défaut. Elle s'emploie toujours, en concurrence avec l'expression officielle de "banque systémique", en référence au risque systémique : la mise en péril du système financier dans son ensemble.
En février 2013, dans une tribune libre du Financial Times, Neil Barofsky, qui avait été l'Inspecteur-général du Troubled Asset Relief Programme (TARP), le programme de sauvetage du système financier américain, employa une nouvelle expression calquée sur la première : "Too Big to Jail", trop grosse pour être mise en prison.
S'il était donc apparu en 2008 que certains établissements bancaires étaient à ce point cruciaux que leur faillite se répercuterait sur l'ensemble du système financier, il était devenu évident en 2013, et c'est ce que les propos du ministre de la Justice américain confirmaient, que le rapport de force entre ces mêmes banques et le gouvernement était tel qu'elles disposaient du pouvoir de maintenir le statu quo. Les banques systémiques disposaient désormais du pouvoir de faire obstacle à ce qu'on les empêche de mettre en péril l'ensemble du système financier, et ce pouvoir, elles l'exerçaient.
Trois approches étaient envisageables vis-à-vis des banques systémiques :
1) les démanteler, jusqu'à ce que la taille des unités recomposées soit telle que leur défaut n'entraîne plus d'effet domino ;
2) décourager ou interdire celles de leurs activités qui génèrent du risque systémique, à savoir les paris sur les variations de prix (ce qu'on désigne habituellement du terme trop vague de "spéculation").
3) accroître les réserves par rapport à leur niveau d'avant-crise, en espérant que le calcul soit cette fois fait correctement.
À chaud, à l'automne 2008, les deux premières options uniquement étaient sérieusement prises en considération, la troisième était écartée du fait de sa touchante naïveté. Seule cette dernière pourtant serait adoptée en juillet 2011 avec les normes Bâle III, qui devraient être mises en vigueur entre 2016 et 2019, du moins si les efforts des lobbies qui cherchent aujourd'hui à les bloquer devaient échouer.
Dans une approche en termes de réserves, rien n'est fait - il faut le souligner - pour endiguer le risque systémique : on s'efforce seulement d'évaluer les pertes éventuelles. Bâle III ne distingue pas non plus les risques inévitables, dus aux impondérables d'un avenir incertain, et les risques encourus délibérément par les banques quand elles font des paris sur les variations de prix.
* * *
Dans trois cas récents, les efforts du secteur bancaire pour faire obstacle à ce qu'on l'empêche de mettre à l'avenir l'ensemble du système financier en péril, furent couronnés de succès.
Un tribunal à Washington invalidait le 29 septembre 2012 des mesures prises par la CFTC (Commodity Futures Trading Commission), le régulateur américain du marché des produits dérivés, règles qui auraient plafonné le volume des positions qu'un intervenant peut prendre sur le marché à terme des matières premières, afin qu'il ne puisse à lui seul le déséquilibrer. Le secteur s'était opposé à de telles mesures, noyant la commission sous un flot d'avis défavorables, s'assurant ensuite - grâce au parti républicain - que le budget de l'organe de contrôle prévu ne soit pas voté, assignant enfin la CFTC devant les tribunaux. Cette dernière stratégie s'avérerait payante.
On avait appris quelques jours auparavant, le 24 septembre 2012, que l'IOSCO (International Organisation of Securities Commissions), organisme fédérant les régulateurs nationaux sur le marché des matières premières, et à qui le G20 avait confié le soin de réguler le marché du pétrole, jetait l'éponge. Lors de la réunion qui venait de se tenir, les contreparties : l'Agence Internationale de l'énergie, l'OPEP (Organisation des pays exportateurs de pétrole) et les compagnies Total et Shell, avaient constitué un front du refus. Les compagnies pétrolières avaient affirmé qu'en cas de réglementation du secteur, elles cesseraient de communiquer à leurs organismes de supervision les données relatives aux prix pratiqués.
Le mois précédent, le 22 août 2012, alors que la SEC (Securities and Exchange Commission), le régulateur des marchés boursiers américains, avait mis au point un ensemble de mesures en vue d'empêcher que ne se reproduise un effondrement du marché des capitaux à court terme (money market), tel celui qui l'avait dévasté en septembre 2008, elle n'était pas parvenue à réunir une majorité en son sein, l'un des membres du comité - très lié au secteur - ayant refusé son aval.
Je concluais ainsi ma chronique dans le quotidien Le Monde, où je rapportais ces trois illustrations (°) :
"La finance dispose donc des moyens de neutraliser toute tentative de réduire la nocivité de ses pratiques. Elle s'est immunisée contre les efforts engagés par la communauté pour se protéger contre un nouvel effondrement, efforts motivés bien entendu par le souci de se prémunir contre les conséquences économiques et sociales d'une telle catastrophe. Toute mesure préventive d'un nouveau désastre étant systématiquement désamorcée, celui-ci devient inéluctable".
J'avais donné pour titre à ma chronique elle-même, une citation d'Arnold J. Toynbee : "Les civilisations ne meurent pas assassinées, elles se suicident".
Tous les efforts menés en vue d'une nouvelle régulation de la finance recourent à la même stratégie : le monde financier est consulté par les autorités, se tient ensuite une négociation visant à ce que se dégage un compromis entre les exigences des uns et des autres. La condition essentielle pour qu'une telle stratégie réussisse est que l'industrie financière s'identifie à l'intérêt général, qu'elle reconnaisse et promeuve la nécessité de garantir un cadre qui maintienne la pérennité des institutions financières sans affecter pour autant la bonne santé de l'économie. Cette condition-là n'est hélas pas remplie.
John Maynard Keynes écrivait en 1926 dans un essai consacré à "La fin du laisser-faire" : "Suggérer à la City de Londres une action sociale en vue du bien public est du même ordre d'idée que discuter L'origine des espèces avec un évêque il y a soixante ans". La remarque n'a rien perdu de son actualité, et notre tolérance, à nous citoyens, face à ce scandale, toujours aussi grande, suggérant que nous nous sommes faits une raison devant un rapport de force entre le secteur bancaire et nous qui semble destiné à nous demeurer éternellement défavorable.

Auteur: Jorion Paul

Info: 13 AOÛT 2013

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