coûts cachés

Depuis trente ans, l’industrie électronique pille notre eau, qu’il neige, qu’il pleuve ou qu’on crève de chaud. En 2019, le site crollois de STMicroelectronics en a englouti 3,5 millions de mètres cubes. Depuis, il a agrandi sa ligne de production et lancé la nouvelle extension qui lui vaut cet été la visite de Macron. En ajoutant les voisins de Soitec et de Memscap, la "Silicon Valley française" exige 6 millions de mètres cubes d’eau par an, contraignant les collectivités à multiplier les infrastructures. Le pillage va s’accroître, puisque Macron annonce qu’on va produire "quatre fois plus" d’ici 2030. Le schéma d’aménagement et de gestion des eaux (Sage) adopté en 2018 annonce à cette échéance une hausse de 30 à 44 % des prélèvements destinés à Bernin et Crolles.

Ça ne suffit toujours pas. La "transition numérique et écologique" réclame son volume d’eau. Le 25 novembre 2021, la société a donc déposé une demande en préfecture pour créer deux forages dans la nappe de l’Isère cette fois, à l’aplomb de son site de Crolles, pour "sécuriser ses ressources en eau ; (…) maintenir le bon fonctionnement de ses ateliers de fabrication, et (…) poursuivre le développement de son activité́ au sein de son établissement de Crolles". La demande mentionne des besoins particuliers "lors des épisodes estivaux qui nécessitent la mise en service d’installations de réfrigération des ateliers très consommatrices d’eau".

Autorisation accordée sans difficulté par la Direction régionale de l’environnement, de l’aménagement et du logement (Dreal) le 19 mars 2022. Tandis que les fontaines publiques n’abreuvent plus personne, STMicroelectronics fore à plus de 20 mètres de profondeur pour pomper, "dans les eaux souterraines, y compris dans les nappes d’accompagnement de cours d’eau", 2,6 millions de mètres cubes d’eau supplémentaires par an, soit 300 m3 par heure.

Vingt ans et des canicules plus tard, Jean-François Clappaz, le vice-président à l’économie de la communauté de communes du Grésivaudan adresse cette demande inouïe à Macron : frapper le site de micro-électronique d’extra-territorialité pour l’exonérer de la règle du "zéro artificialisation nette" prévue dans la loi sur le climat. Objectif de cet élu incivique :

Faire en sorte qu’il (NdA : le site) ne soit pas impacté dans son évolution future par les mètres carrés indispensables à l’extension du site (sic) (…) Un investissement de 5,7 milliards d’euros nécessite que la loi s’adapte aux contraintes que l’on aura. Sinon, il ne pourra pas se réaliser, que ce soit pour ST et le ruisseau du Craponoz à côté, ou Soitec.

Le techno-gratin trahit en toute désinvolture ses habitudes d’arrangements administrativopolitiques. Il nous revient ce rapport de visite de la Drire, (Direction régionale de l'industrie, de la recherche et de l'environnement) en mars 2003, à propos des fumées polluantes de l’usine de Crolles :

La société STMicroelectronics (…) souhaite que les normes fixées en NOx par l'arrêté préfectoral du 08.10.01 soient revues compte tenu des difficultés à respecter la norme fixée (100 mg/Nm3)." Et donc, "les valeurs limite d'émission en NOx peuvent être fixées à 120 mg/Nm(gaz naturel) et 200 mg/Nm3 (FOD)."

[...]

Macron, Breton, les technocrates européens et français, imposent l’accélération à marche forcée de la production/destruction. En 2030, l’Europe produira peut-être deux fois plus de semiconducteurs. STMicroelectronics fournira toujours plus de puces aux Smartiens incapables de survivre sans connexion. En 2030, selon la géographe Magali Reghezza-Zitt, membre du Haut conseil pour le climat, Grenoble subira 37 jours de canicule. A cette échéance, le schéma d’aménagement et de gestion des eaux prévoit la fonte de la moitié des petits et des moyens glaciers qui alimentent la Romanche, le Drac et leurs nappes alluviales [...].

Comme dit Martial Saddier, le président haut-savoyard du comité de bassin RhôneMéditerranée (tout le bassin étant alimenté par les glaciers) : "aujourd’hui, on mange le capital". Qu’importe. En 2030, STMicroelectronics fera comme son concurrent taïwanais TSMC, qui engloutit 156 000 tonnes d’eau par jour : se faisant livrer par camions citernes lors des périodes de sécheresse.

Auteur: PMO Pièces et main-d'oeuvre

Info: https://www.piecesetmaindoeuvre.com/IMG/pdf/stmicro_les_incendiaires_et_les_voleurs_d_eau.pdf

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médecine

Comment le cerveau participe au cancer

Des neurones voient le jour au sein même du microenvironnement tumoral, contribuant au développement du cancer. Ces cellules nerveuses dérivent de progéniteurs provenant du cerveau et sont acheminés via la circulation sanguine. Cette découverte étonnante ouvre la voie à tout un nouveau champ de recherche, relatif au rôle du système nerveux dans le développement des cancers et aux interactions entre les systèmes vasculaires, immunitaires et nerveux dans la tumorigenèse.

La production de nouveaux neurones est un événement plutôt rare chez l'adulte, cantonné à deux régions particulières du cerveau: le gyrus denté dans l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire. Mais voilà que l'équipe Inserm Atip-Avenir dirigée par Claire Magnon* à l'Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire, dirigé par Paul-Henri Roméo (CEA, Fontenay-aux-Roses), vient de montrer que ce phénomène se produit également en dehors du système nerveux central: dans les tumeurs !

En 2013, cette chercheuse avait déjà mis en évidence, dans des tumeurs de la prostate, que l'infiltration de fibres nerveuses, issues de prolongements d'axones de neurones préexistants, était associée à la survenue et à la progression de ce cancer. Depuis, d'autres études ont permis de confirmer le rôle inattendu, mais apparemment important, des fibres nerveuses dans le microenvironnement tumoral de nombreux cancers solides.

Soucieuse de comprendre l'origine du réseau neuronal tumoral, Claire Magnon a une idée surprenante: et si le réseau nerveux impliqué dans le développement des tumeurs provenait de nouveaux neurones se formant sur place ? Et dans ce cas, comment pourrait être initiée cette neurogenèse tumorale ?

Des cellules neurales souches dans les tumeurs
Pour tester cette hypothèse, Claire Magnon a étudié les tumeurs de 52 patients atteints de cancer de la prostate. Elle y a découvert des cellules exprimant une protéine, la doublecortine (DCX), connue pour être exprimée par les cellules progénitrices neuronales, lors du développement embryonnaire et chez l'adulte dans les deux zones du cerveau où les neurones se renouvellent. De plus, dans les tumeurs étudiées, la quantité de cellules DCX+ est parfaitement corrélée à la sévérité du cancer. "Cette découverte étonnante atteste de la présence de progéniteurs neuronaux DCX+ en dehors du cerveau chez l'adulte. Et nos travaux montrent qu'ils participent bien à la formation de nouveaux neurones dans les tumeurs", clarifie-t-elle.

Une migration du cerveau vers la tumeur
Pour déterminer l'origine de ces progéniteurs neuronaux, Claire Magon a utilisé des souris transgéniques, porteuses de tumeurs. Elle a quantifié les cellules DCX+ présentes dans les deux régions du cerveau où elles résident habituellement. Elle a alors constaté que, lors de l'établissement d'une tumeur, leur quantité est réduite dans l'une d'elles: la zone sous-ventriculaire. "Il y avait deux explications: soit les cellules DCX+ mourraient dans cette région sans qu'on en connaisse la cause, soit elles quittaient cette zone, ce qui pouvait expliquer leur apparition au niveau de la tumeur".

Différentes expériences ont montré que cette seconde hypothèse était la bonne avec la mise en évidence du passage des cellules DCX+ de la zone sous-ventriculaire du cerveau dans la circulation sanguine et de l'extrême similarité entre les cellules centrales et celles retrouvées dans la tumeur. "En pratique, nous constatons des anomalies de perméabilité de la barrière hématoencéphalique de la zone sous-ventriculaire chez les souris cancéreuses, favorisant le passage des cellules DCX+ dans le sang. Rien ne permet pour l'instant de savoir si ce problème de perméabilité précède l'apparition du cancer sous l'effet d'autres facteurs, ou si elle est provoquée par le cancer lui-même, via des signaux issus de la tumeur en formation.

Quoi qu'il en soit, les cellules DCX+ migrent dans le sang jusqu'à la tumeur, y compris dans les nodules métastatiques, où elles s'intègrent au microenvironnement. Là, elles se différencient en neuroblastes puis en neurones adrénergiques producteurs d'adrénaline. Or, l'adrénaline régule le système vasculaire et c'est probablement ce mécanisme qui favorise à son tour le développement tumoral. Mais ces hypothèses restent à vérifier".

Une piste thérapeutique
En attendant, cette recherche ouvre la porte à une nouvelle piste thérapeutique: De fait, des observations cliniques montrent que les patients atteints de cancer de la prostate qui utilisent des bêtabloquants (qui bloquent les récepteurs adrénergiques) à des fins cardiovasculaires, présentent de meilleurs taux de survie. "Il serait intéressant de tester ces médicaments en tant qu'anticancéreux" estime la chercheuse. Deux essais cliniques allant dans ce sens ont récemment ouvert aux Etats-Unis. De façon plus générale, "l'étude de ce réseau nerveux dans le microenvironnement tumoral pourrait apporter des réponses sur le pourquoi des résistances à certains traitements et favoriser le développement de nouveaux médicaments", conclut-elle.

Auteur: Internet

Info: www.techno-science.net, 17 mai 2019. *Laboratoire de Cancer et Microenvironnement, Equipe Atip-Avenir, UMR967 Inserm/IBFJ-iRCM-CEA/Université Paris 11/Université Paris Diderot, Fontenay-aux-Roses

greenwashing

1/ La construction, l’installation, l’entretien (usage de produits nettoyants, de désherbant) des "fermes" solaires possède un lourd impact écologique. Il faut extraire les métaux et autres minerais, fondre la silice a très haute température pour obtenir le silicium, etc. Et qui dit extractions minières dit destructions environnementales et pollutions. Au préalable, il faut avoir construit les machines qui permettent d’extraire, transporter et traiter lesdits minerais, ainsi que les machines pour construire ces machines, et ainsi de suite — c’est un large ensemble d’industries qui sont nécessaires pour fabriquer des panneaux solaires (la même chose est vraie de n’importe quel objet de la civilisation industrielle). Par ailleurs, leur durée de vie ne dépasse guère vingt à trente ans ; ils ne sont ensuite que partiellement recyclés, génèrent donc des déchets, et n’ont pas grand-chose de "renouvelables" (sachant que le recyclage est en lui-même une industrie énergivore, qui requiert des machines, des machines qu’il faut construire, etc. — sachant, en d’autres termes, que le recyclage n’est pas non plus écologique). Enfin, des études récentes semblent montrer que la haute température des panneaux est mortelle pour les insectes qui les survolent, déjà durement éprouvés pour d’autres raisons.

2/ Les panneaux solaire n’ont de plus probablement jamais permis d’éviter un seul gramme d’émissions de gaz à effet de serre. En effet, les nouvelles sources d’énergie ne font que s’ajouter aux précédentes tandis que la production totale ne fait que croitre. On exploite les hydrocarbures partout où on le peut (gaz de schiste, sables bitumineux, gisements arctiques) et de surcroit on détruit les forêts pour construire des panneaux solaires. Il y a addition, et non remplacement.

La part prise par l’énergie solaire photovoltaïque est au demeurant extrêmement faible dans la consommation totale d’énergie (une tromperie commune consiste à ne parler que de l’électricité en oubliant que le gros de notre énergie est issue d’hydrocarbures de façon directe sans passer par la forme électrique), soit 0,4% du total dans le monde et 0,8 % en France. Cette légère augmentation ne suffit pas même à compenser la profusion de nouveaux "besoins" énergétiques créés par les technologies nouvelles.

Ainsi, la consommation d’électricité mondiale du seul bitcoin est dix fois supérieure à la production d’électricité photovoltaïque de la France, et trois fois supérieure à celle de l’Allemagne dont on vante l’avance dans le domaine. Interdire une crypto-monnaie, qui n’est au fond pas grand-chose de plus qu’une pyramide de Ponzi permettant à certains de spéculer, à d’autres de blanchir de l’argent et financer des activités illicites, ferait plus pour limiter les besoins en électricité fossile que des décennies de subventions massives du photovoltaïque.

3/ Un argument encore plus fort est celui du cannibalisme énergétique, qui prend en compte le fait que la construction de panneaux solaires est très couteuse en énergies fossiles sous une forme ou sous une autre (mines, fonte des métaux, du silicium, camions pour leur mise en place…). Si le déploiement de l’énergie censé remplacer les fossiles se fait à un rythme élevé, le secteur de substitution sera pendant la période de déploiement consommateur net d’énergie. En effet, si un panneau solaire, sur ses 20 à 25 années de durée de vie produit en 7 ans une quantité d’énergie qui compense celle nécessaire à sa construction, mais que dans le même temps on a construit deux autres panneaux, alors il faudra encore attendre pour que la construction de tous ces panneaux soit compensée, et si on ne cesse d’en construire toujours plus, alors le secteur augmente la demande de fossiles au lieu de la réduire. Au mieux, ce ne sera qu’au bout de longues décennies que le secteur cessera de croître et pourra réellement compenser les émissions liées à son déploiement. Le problème c’est que, comme le disent les climatologues, après plusieurs décennies, il sera trop tard.

4/ Pire encore. Au même titre que l’énergie fossile ou nucléaire, l’énergie produite par les panneaux solaires (ou les éoliennes, ou n’importe quelle autre source d’énergie dite verte, propre, renouvelable ou décarbonée) ne sert par définition qu’à alimenter d’autres appareils, d’autres machines issues du système techno-industriel ; à alimenter les infrastructures industrielles et numériques de la machine à détruire la nature qu’est devenue notre société, à alimenter les smartphones, les ordinateurs, les écrans de télévision, les voitures (électriques), l’inutile pollution lumineuse, les serveurs financiers, les usines d’aluminium, les écrans publicitaires dans l’espace public poussant à surconsommer, etc. (de plus en plus de compagnies minières se tournent vers les centrales de production d’énergie dite renouvelable, verte ou propre, notamment le solaire ou l’éolien, afin d’alimenter leurs installations d’extractions minières, pour la raison que ces centrales sont relativement simples à mettre en place). L’électricité produite par les centrales de production d’énergie dites vertes, propres ou renouvelables est donc elle-même largement néfaste écologiquement, dans ses usages, indépendamment de la façon dont elle est produite.

5/ On pourrait enfin évoquer un argument d’ordre culturel et politique. Les panneaux solaires (et éoliennes), négligeables en ce qui concerne les réalités du système énergétiques, sont omniprésent dans les discours, images et communication du grand récit officiel : "le développement durable". À ce titre, on peut penser que leur rôle principal est celui d’une diversion, d’objets inutiles mais rassurant au service du consentement à l’ordre établi. Il n’y a pas à s’inquiéter pour l’avenir, ni à restreindre sa consommation, ce n’est pas la peine de renoncer à l’automobile ou à l’avion : les énergies renouvelables sont là pour nous permettre de conserver pour toujours la débauche énergétique actuelle. Il suffit d’investir où il faut son épargne, de favoriser la finance verte ou de lancer un vaste plan d’investissement public.

Auteur: Autard Jean

Info: https://www.partage-le.com/2022/03/22/les-panneaux-solaires-ne-sont-pas-ecologiques-par-jean-autard/

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physique fondamentale

On m’a dit que je gaspillais mon temps 

Malgré son emploi du temps surchargé du à son prix Nobel de physique 2022 partagé avec l’Américain John F. Clauser et ­l’Autrichien Anton Zeilinger, le physicien nous a reçus et livré un entretien inédit sur ses recherches, avec la passion qui l’anime.

AM - Vous venez de recevoir le prix Nobel de physique 2022 pour vos travaux sur l’intrication qui ont permis d’appréhender le cœur de la théorie quantique. Avant de nous expliquer vos recherches, pouvez-vous nous donner un aperçu de la "physique quantique" ?

AA - La physique quantique a été développée au début du XXe siècle pour rendre compte des propriétés du monde microscopique : les atomes, les électrons… Ce que la physique classique n’arrivait pas à faire. À la fin du XIXe siècle, on savait, par exemple, que la matière était formée de charges positives et négatives qui s’attirent. Mais pourquoi, alors, cette matière ne s’effondrait-elle pas sur elle-même ? La physique classique ne pouvait apporter aucune explication.

Pour le comprendre, il a fallu recourir à la physique quantique, notamment à l’un de ses premiers concepts : la dualité onde/particule. Ainsi, un objet, par exemple la lumière, que nous décrivons comme une onde, doit aussi être considérée comme formée de grains, à savoir les photons. Réciproquement, des objets dont nous pensons que ce sont des particules – un électron, un atome, un neutron – doivent aussi, dans certaines circonstances, être considérés comme des ondes. C’est la base de ce qu’on appelle "la première révolution quantique". Cela a permis de comprendre la stabilité de la matière, la conduction du courant électrique ou la façon dont la matière émet ou absorbe la lumière.

Et puis dans les années 1940-1960, ce fut l’invention du transistor et du laser qui s’appuyaient sur cette théorie quantique. Ces deux technologies n’ont pas été élaborées par un bricoleur dans un garage en Californie, mais par les plus grands physiciens de l’époque qui ont eu des prix Nobel. Une fois qu’on a le transistor, on a les circuits intégrés à la base des ordinateurs.

AA - Et qu’appelle-t-on deuxième révolution quantique ?

AA - Elle a été lancée par un article d’Albert Einstein, de Boris Podolsky et de Nathan Rosen en 1935. Ils découvrent dans les équations mathématiques de la physique quantique des états où deux particules qui ont interagi, mais qui n’interagissent plus, semblent continuer à former un tout inséparable. C’est ce que l’on appellera l’"intrication". Dès le début, le physicien Niels Bohr s’était opposé aux conclusions d’Einstein. Son homologue John Bell a alors proposé, en 1964, de faire des expérimentations pour trancher la discussion.

Il a ensuite fallu plusieurs décennies pour que les autres physiciens réalisent la portée des travaux de Bell. Quand j’ai commencé ma thèse en 1974, nombre d’entre eux pensaient que l’intrication n’était pas différente de la dualité onde/particule. Puis, on a pris conscience de sa nouveauté. C’est pourquoi je parle d’une "deuxième révolution quantique", d’abord sur le plan de la recherche fondamentale, mais également sur les nouvelles applications que cela a suscitées, comme la cryptographie ou les ordinateurs quantiques.

AM - Comment a-t-on validé ce phénomène "d’intrication" ?

AA - Il fallait créer une paire de photons et une méthode pour montrer que, même éloignés, les deux photons demeuraient corrélés. Le photon, c’est de la lumière et la lumière a une polarisation. Un polariseur est un instrument d’optique qui a deux sorties associées à l’orientation de son axe : tout l’objet du test est de regarder comment les résultats dépendent de cette orientation. Si les polariseurs sont parallèles, vous avez une corrélation parfaite, vous trouvez les mêmes résultats des deux côtés. Imaginez que je lance deux pièces à 10 mètres de distance l’une de l’autre, ça a l’air aléatoire, mais si j’ai pile d’un côté, j’ai pile de l’autre, et si j’ai face d’un côté, j’ai face de l’autre. C’est la corrélation prévue pour les photons intriqués. Et cette corrélation est si forte qu’on ne peut en rendre compte que par la physique quantique.

AM - Quelles expériences ont été réalisées pour établir cette intrication ?

AA - La première expérience a été faite par John Clauser et Stuart Freedman en 1964. Celles que j’ai faites dix ans plus tard et celles qu’Anton Zeilinger a effectuées seize ans après moi ont des niveaux de raffinement différents, mais portent sur des objets identiques : il s’agit de deux photons émis par la même source et qui s’éloignent l’un de l’autre dans des directions opposées. J’ai mis cinq ans à fabriquer ma source. J’ai commencé en 1974 et les premières paires de photons intriqués ont été obtenues vers 1979-1980. Pour ce faire, je prends des atomes, je tape dessus avec des lasers, je les "excite" de façon contrôlée, et ils n’ont pas d’autre choix que d’émettre les deux photons dont j’ai besoin.

Après l’émission des photons et avant leur détection, il faut que les deux polariseurs soient éloignés l’un de l’autre et que leur orientation soit déterminée au dernier moment afin qu’ils ne s’influencent pas. Ainsi, mes deux polariseurs sont distants de 6 mètres de la source et je change leur orientation pendant le temps de vol des photons qui est de 20 nanosecondes… Comment tourner un appareil en 20 milliardièmes de seconde ? C’est impossible, mais j’ai eu l’idée de construire une espèce d’aiguillage capable de le faire et l’expérience a réussi.

AM - D’où vient votre passion pour la physique ?

Je suis originaire du village d’Astaffort (Lot-et-Garonne) à une époque où les champs étaient labourés avec le cheval ou les bœufs, mais j’étais fasciné par le moindre objet technique, par exemple les outils des artisans. Je me souviens de la visite, à Fumel, d’un haut-fourneau qui fournissait de la fonte transformée en tuyaux comme ceux que j’avais vu poser dans mon village pour installer l’eau courante. À l’école primaire, les instituteurs et institutrices faisaient ce que l’on appelait des "leçons de choses". J’étais aussi un grand lecteur de Jules Verne.

Arrivé au lycée d’Agen, je me réjouissais à l’idée de faire de la physique-chimie, mais on ne commençait qu’en seconde. J’ai eu alors un professeur formidable, Maurice Hirsch, qui nous faisait des expériences extraordinaires. Il a décuplé mon intérêt pour la physique et m’a enseigné des méthodes que j’ai conservées toute ma vie.

AM - Quels conseils donneriez-vous aux jeunes qui souhaiteraient se lancer dans votre discipline ?

AA - Il est clair qu’il y a un problème de moyens financiers. La loi de programmation de la recherche fait des propositions intéressantes, mais quand on regarde les budgets associés, ils sont inférieurs à ce que l’Académie des sciences avait estimé être le minimum pour que la recherche française puisse rester au niveau des concurrents étrangers. Les crédits de base, y compris ceux de l’Agence nationale de la recherche, sont décevants, même s’ils ne sont pas négligeables. Heureusement, on peut obtenir des crédits européens pour des projets innovants jugés au meilleur niveau, mais seul un petit nombre de chercheurs peut en bénéficier.

On me demande souvent si, aujourd’hui, on pourrait faire la même chose que ce que j’ai fait dans les années 1970-1980. Certainement pas de la même façon, mais un chercheur titulaire peut se lancer dans un projet de recherche original. Au pire, sa carrière sera freinée mais, moi aussi, je courais ce risque. Comme j’avais un poste permanent, je pouvais me lancer dans une recherche à long terme sans craindre de perdre mon emploi d’enseignant-chercheur.

On m’a dit que je gaspillais mon temps, que mon sujet n’avait aucun intérêt, mais je gardais mon emploi. Il en est toujours de même. Si un scientifique du CNRS ou de l’université se lance dans une recherche ­désapprouvée par les comités, il peut persévérer s’il accepte un certain retard de carrière. Bien sûr, si au bout de dix ans son travail n’a débouché sur rien, il doit se remettre en cause, les comités n’avaient peut-être pas tort.

Auteur: Aspect Alain

Info: Interviewé par Anna Musso pour https://www.humanite.fr, 8 Novembre 2022

[ nano-monde ]

nanomonde

Comment l’IA impacte la recherche sur la structure des protéines

Chaque être humain possède plus de 20 000 protéines. Par exemple l’hémoglobine qui s’occupe du transport de l’oxygène depuis les poumons vers les cellules de tout le corps, ou encore l’insuline qui indique à l’organisme la présence de sucre dans le sang.

Chaque protéine est formée d’une suite d’acides aminés, dont la séquence détermine son repliement et sa structure spatiale – un peu comme si un mot se repliait dans l’espace en fonction des enchaînements de lettres dont il est composé. Cette séquence et ce repliement (ou structure) de la protéine déterminent sa fonction biologique : leur étude est le domaine de la « biologie structurale ». Elle s’appuie sur différentes méthodes expérimentales complémentaires, qui ont permis des avancées considérables dans notre compréhension du monde du vivant ces dernières décennies, et permet notamment la conception de nouveaux médicaments.

Depuis les années 1970, on cherche à connaître les structures de protéines à partir de la seule connaissance de la séquence d’acides aminés (on dit « ab initio »). Ce n’est que très récemment, en 2020, que ceci est devenu possible de manière quasi systématique, avec l’essor de l’intelligence artificielle et en particulier d’AlphaFold, un système d’IA développé par une entreprise appartenant à Google.

Face à ces progrès de l’intelligence artificielle, quel est désormais le rôle des chercheurs en biologie structurale ?

Pour le comprendre, il faut savoir qu’un des défis de la biologie de demain est la "biologie intégrative", qui a pour objectif de comprendre les processus biologiques au niveau moléculaire dans leurs contextes à l’échelle de la cellule. Vu la complexité des processus biologiques, une approche pluridisciplinaire est indispensable. Elle s’appuie sur les techniques expérimentales, qui restent incontournables pour l’étude de la structure des protéines, leur dynamique et leurs interactions. De plus, chacune des techniques expérimentales peut bénéficier à sa manière des prédictions théoriques d’AlphaFold.

(Photo) Les structures de trois protéines de la bactérie Escherichia coli, déterminées par les trois méthodes expérimentales expliquées dans l’article, à l’Institut de Biologie Structurale de Grenoble. Beate Bersch, IBS, à partir d’une illustration de David Goodsell, Fourni par l'auteur

La cristallographie aux rayons X

La cristallographie est, à cette date, la technique la plus utilisée en biologie structurale. Elle a permis de recenser plus de 170 000 structures de protéines dans la "Protein Data Bank", avec plus de 10 000 repliements différents.

Pour utiliser la cristallographie à rayons X, il faut faire "cristalliser les protéines". On dit souvent que cette technique est limitée par la qualité de cristaux de protéines, qui est moindre pour les grosses protéines. Mais cette notion ne correspond pas toujours à la réalité : par exemple, la structure du ribosome, l’énorme machine moléculaire qui assemble les protéines, a été résolue à 2,8 angströms de résolution. Venkatraman Ramakrishnan, Thomas Steitz et Ada Yonath ont reçu le prix Nobel de chimie en 2009 pour ce travail.

Avec le développement récent du laser X à électron libre (XFEL), il est devenu possible d’étudier simultanément des milliers de microcristaux de protéines à température ambiante et à l’échelle de la femtoseconde (10-15 secondes, soit un millionième de milliardième de seconde, l’échelle de temps à laquelle ont lieu les réactions chimiques et le repliement des protéines). Cette technique permet d’imager les protéines avant qu’elles ne soient détruites. Elle est en train de révolutionner la "cristallographie cinétique", qui permet de voir les protéines "en action", ainsi que la recherche de médicaments.

Pour l’instant, l’apport d’AlphaFold à l’étude de la structure des protéines par cristallographie s’est concentré dans la génération de modèles de protéines assez précis pour appliquer la technique dite de "remplacement moléculaire" à la résolution des structures.

La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire

Une autre méthode expérimentale pour étudier la structure des protéines est la "spectroscopie par résonance magnétique nucléaire". Alors que son alter ego d’imagerie médicale, l’IRM, regarde la distribution spatiale d’un seul signal, caractéristique des éléments chimiques dans les tissus biologiques observés, en spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, c’est un ensemble de signaux provenant des atomes constituant la protéine qui est enregistré (ce qu’on appelle le "spectre").

Généralement, la détermination de la structure par résonance magnétique est limitée à des protéines de taille modeste. On calcule des modèles de molécules basés sur des paramètres structuraux (comme des distances interatomiques), provenant de l’analyse des spectres expérimentaux. On peut s’imaginer cela comme dans les débuts de la cartographie, où des distances entre des points de référence permettaient de dessiner des cartes en 2D. Pour faciliter l’interprétation des spectres qui contiennent beaucoup d’information, on peut utiliser des modèles obtenus par prédiction (plutôt qu’expérimentalement), comme avec AlphaFold.

En plus de la détermination structurale, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire apporte deux atouts majeurs. D’une part, en général, l’étude est effectuée avec un échantillon en solution aqueuse et il est possible d’observer les parties particulièrement flexibles des protéines, souvent invisibles avec les autres techniques. On peut même quantifier leur mouvement en termes d’amplitude et de fréquence, ce qui est extrêmement utile car la dynamique interne des protéines est aussi cruciale pour leur fonctionnement que leur structure.

D’autre part, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire permet de détecter aisément les interactions des protéines avec des petites molécules (ligands, inhibiteurs) ou d’autres protéines. Ceci permet d’identifier les sites d’interaction, information essentielle entre autres pour la conception rationnelle de molécules actives comme des médicaments.

Ces propriétés font de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire un outil extraordinaire pour la caractérisation fonctionnelle des protéines en complémentarité avec d’autres techniques expérimentales et l’IA.

La "cryomicroscopie électronique"

La cryomicroscopie électronique consiste à congeler ultrarapidement (environ -180 °C) un échantillon hydraté dans une fine couche de glace, qui sera traversée par les électrons. Les électrons transmis vont générer une image de l’échantillon, qui après analyse, permet d’accéder à des structures qui peuvent atteindre la résolution atomique. En comparaison, un microscope optique n’a un pouvoir résolutif que de quelques centaines de nanomètres, qui correspond à la longueur d’onde de la lumière utilisée ; seul un microscope utilisant une source possédant des longueurs d’onde suffisamment faibles (comme les électrons pour la microscopie électronique) possède un pouvoir résolutif théorique de l’ordre de l’angström. Le prix Nobel de Chimie 2017 a été décerné à Jacques Dubochet, Richard Henderson et Joachim Frank pour leurs contributions au développement de la cryomicroscopie électronique.

Avec de nombreux développements technologiques, dont celui des détecteurs à électrons directs, depuis le milieu des années 2010, cette technique est devenue essentielle en biologie structurale en amorçant une "révolution de la résolution". En effet, la cryomicroscopie électronique permet désormais d’obtenir des structures avec une résolution atomique, comme dans le cas de l’apoferritine – une protéine de l’intestin grêle qui contribue à l’absorption du fer – à 1,25 angström de résolution.

Son principal atout est de permettre de déterminer la structure d’objets de taille moyenne, au-delà de 50 000 Dalton (un Dalton correspond environ à la masse d’un atome d’hydrogène), comme l’hémoglobine de 64 000 Dalton, mais également d’objets de quelques milliards de daltons (comme le mimivirus, virus géant d’environ 0,5 micromètre).

Malgré toutes les avancées technologiques précédemment évoquées, la cryomicroscopie ne permet pas toujours de résoudre à suffisamment haute résolution la structure de "complexes", constitués de plusieurs protéines. C’est ici qu’AlphaFold peut aider et permettre, en complémentarité avec la cryomicroscopie, de décrire les interactions au niveau atomique entre les différents constituants d’un complexe. Cette complémentarité donne une force nouvelle à la cryomicroscopie électronique pour son rôle à jouer demain en biologie structurale.

Les apports d’AlphaFold

AlphaFold permet de prédire la structure de protéines uniquement à partir de leur séquence avec la connaissance acquise par la biologie structurale expérimentale. Cette approche est révolutionnaire car les séquences de beaucoup de protéines sont connues à travers les efforts des séquençages des génomes, mais déterminer leurs structures expérimentalement nécessiterait des moyens humains et techniques colossaux.

À l’heure actuelle, ce type de programme représente donc un acteur supplémentaire de complémentarité, mais ne se substitue pas aux techniques expérimentales qui, comme nous l’avons vu, apportent aussi des informations complémentaires (dynamiques, interfaces), à des échelles différentes (des sites métalliques aux complexes multiprotéiques) et plus fiables, car expérimentalement vérifiées. Au-delà de la pure détermination structurale d’une protéine isolée, la complexité des systèmes biologiques nécessite souvent une approche pluridisciplinaire afin d’élucider mécanismes et fonctions de ces biomolécules fascinantes que sont les protéines.

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Info: Published: December 19, 2022 Beate Bersch, Emmanuelle Neumann, Juan Fontecilla, Université Grenoble Alpes (UGA)

[ gnose chimique ]