biophysique

Lorsque le biologiste Tibor Gánti est décédé le 15 avril 2009, à l'âge de 75 ans, il était loin d'être connu. Une grande partie de sa carrière s'est déroulée derrière le rideau de fer qui a divisé l'Europe pendant des décennies, entravant les échanges d'idées.

Mais si les théories de Gánti avaient été plus largement connues à l'époque communiste, il pourrait aujourd'hui être acclamé comme l'un des biologistes les plus novateurs du XXe siècle. En effet, il a conçu un modèle d'organisme vivant le plus simple possible, qu'il a appelé le chimiotone ( Chemoton ) , et qui permet d'expliquer l'apparition de la vie sur Terre.

Pour les astrobiologistes qui s'intéressent à la vie au-delà de notre planète, le chimiotactisme offre une définition universelle de la vie, qui n'est pas liée à des substances chimiques spécifiques comme l'ADN, mais plutôt à un modèle d'organisation global.

"Il semble que Ganti a réfléchi aux fondements de la vie plus profondément que quiconque", déclare le biologiste Eörs Szathmáry, du Centre de recherche écologique de Tihany, en Hongrie.

Les débuts de la vie

Il n'existe pas de définition scientifique commune de la vie, mais ce n'est pas faute d'avoir essayé : Un article de 2012 a recensé 123 définitions publiées. Il est difficile d'en rédiger une qui englobe toute la vie tout en excluant tout ce qui n'est pas vivant et qui possède des attributs semblables à ceux de la vie, comme le feu et les voitures. De nombreuses définitions indiquent que les êtres vivants peuvent se reproduire. Mais un lapin, un être humain ou une baleine ne peuvent se reproduire seuls.

En 1994, un comité de la NASA a décrit la vie comme "un système chimique autonome capable d'une évolution darwinienne". Le mot "système" peut désigner un organisme individuel, une population ou un écosystème. Cela permet de contourner le problème de la reproduction, mais à un prix : l'imprécision.

(Photo : un cercle cellule contenant un autre cercle cellule en train de se dédoubler) 

Fonctionnement du chimiotactisme. Ce modèle théorique de la forme de vie la plus simple nécessite trois mécanismes interdépendants :

a) un cycle métabolique, pour transformer la nourriture en énergie

b)  la réplication des gabarits, pour la reproduction du modèle ;

c) une membrane, pour délimiter l'organisme.

Avec ce processus en 5 phases

1 Les molécules sont absorbées de l'environnement par le métabolisme

2 Le cycle métabolique produit d'abord des éléments pour renforcer sa menbrane

3  Le cylce métabolique use des molécules pour constituer sa réplique

4  La réplique produit une substance chimique qui est un composant clé de la membrane.

5 Les parties non utilisées des molécules sont éjectée à l'extérieur de la menbrane principale

Mais Tibor Ganti avait proposé une autre voie deux décennies plus tôt.

Il était né en 1933 dans la petite ville de Vác, dans le centre de la Hongrie. Ses débuts ayant été marqués par des conflits. La Hongrie s'est alliée à l'Allemagne nazie pendant la Seconde Guerre mondiale, mais en 1945, son armée a été vaincue par l'Union soviétique. Le régime totalitaire dominera l'Eurasie orientale pendant des décennies, la Hongrie devenant un État satellite, comme la plupart des autres pays d'Europe de l'Est.

Fasciné par la nature des êtres vivants, Gánti a étudié l'ingénierie chimique avant de devenir biochimiste industriel. En 1966, il a publié un livre sur la biologie moléculaire intitulé Forradalom az Élet Kutatásában, ou Révolution dans la recherche sur la vie, qui est resté pendant des années un manuel universitaire dominant, en partie parce qu'il n'y en avait pas beaucoup d'autres. L'ouvrage posait la question de savoir si la science comprenait comment la vie était organisée et concluait que ce n'était pas le cas.

En 1971, Gánti aborda le problème de front dans un nouveau livre, Az Élet Princípiuma, ou Les principes de la vie. Publié uniquement en hongrois, ce livre contient la première version de son modèle de chimiotactisme, qui décrit ce qu'il considère comme l'unité fondamentale de la vie. Toutefois, ce premier modèle d'organisme était incomplet et il lui a fallu trois années supplémentaires pour publier ce qui est aujourd'hui considéré comme la version définitive, toujours en hongrois, dans un document qui n'est pas disponible en ligne.

L'année du miracle

Globalement, 1971 a été une année faste pour la recherche sur l'origine de la vie. Outre les travaux de Gánti, la science a proposé deux autres modèles théoriques importants.

Le premier est celui du biologiste théoricien américain Stuart Kauffman, qui soutient que les organismes vivants doivent être capables de se copier eux-mêmes. En spéculant sur la manière dont cela aurait pu fonctionner avant la formation des cellules, il s'est concentré sur les mélanges de produits chimiques.

Supposons que le produit chimique A entraîne la formation du produit chimique B, qui entraîne à son tour la formation du produit chimique C, et ainsi de suite, jusqu'à ce qu'un élément de la chaîne produise une nouvelle version du produit chimique A. Après un cycle, il existera deux copies de chaque ensemble de produits chimiques. Si les matières premières sont suffisantes, un autre cycle produira quatre copies et continuera de manière exponentielle.

Kauffman a appelé un tel groupe un "ensemble autocatalytique" et il a soutenu que de tels groupes de produits chimiques auraient pu constituer la base de la première vie, les ensembles devenant plus complexes jusqu'à ce qu'ils produisent et utilisent une série de molécules complexes, telles que l'ADN.

Dans la seconde idée, le chimiste allemand Manfred Eigen a décrit ce qu'il a appelé un "hypercycle", dans lequel plusieurs ensembles autocatalytiques se combinent pour en former un seul plus grand. La variante d'Eigen introduit une distinction cruciale : Dans un hypercycle, certains des produits chimiques sont des gènes et sont donc constitués d'ADN ou d'un autre acide nucléique, tandis que d'autres sont des protéines fabriquées sur mesure en fonction des informations contenues dans les gènes. Ce système pourrait évoluer en fonction des changements - mutations - dans les gènes, une fonction qui manquait au modèle de Kauffman.

Gánti était arrivé indépendamment à une notion similaire, mais il l'a poussée encore plus loin. Selon lui, deux processus clés doivent se dérouler dans chaque organisme vivant. Premièrement, il doit construire et entretenir son corps, c'est-à-dire qu'il a besoin d'un métabolisme. Deuxièmement, il doit disposer d'une sorte de système de stockage de l'information, tel qu'un ou plusieurs gènes, qui peuvent être copiés et transmis à la descendance.

La première version du modèle de Gánti consistait essentiellement en deux ensembles autocatalytiques aux fonctions distinctes qui se combinaient pour former un ensemble autocatalytique plus important, ce qui n'est pas si différent de l'hypercycle d'Eigen. Cependant, l'année suivante, Gánti a été interrogé par un journaliste qui a mis en évidence une faille importante. Gánti supposait que les deux systèmes étaient basés sur des produits chimiques flottant dans l'eau. Or, laissés à eux-mêmes, ils s'éloigneraient les uns des autres et le chimiotone "mourrait".

La seule solution était d'ajouter un troisième système : une barrière extérieure pour les contenir. Dans les cellules vivantes, cette barrière est une membrane composée de substances chimiques ressemblant à des graisses, appelées lipides. Le chimiotone devait posséder une telle barrière pour se maintenir, et Gánti en a conclu qu'il devait également être autocatalytique pour pouvoir se maintenir et croître.

Voici enfin le chimiotone complet, le concept de Gánti de l'organisme vivant le plus simple possible : gènes, métabolisme et membrane, tous liés. Le métabolisme produit des éléments de construction pour les gènes et la membrane, et les gènes exercent une influence sur la membrane. Ensemble, ils forment une unité autoreproductible : une cellule si simple qu'elle pourrait non seulement apparaître avec une relative facilité sur Terre, mais qu'elle pourrait même rendre compte de biochimies alternatives sur des mondes extraterrestres.

Un modèle oublié

"Gánti a très bien saisi la vie", déclare le biologiste synthétique Nediljko Budisa, de l'université du Manitoba à Winnipeg, au Canada. "Sa lecture a été une révélation. Cependant, Budisa n'a découvert le travail de Gánti que vers 2005. En dehors de l'Europe de l'Est, l'ouvrage est resté obscur pendant des décennies, avec seulement quelques traductions anglaises sur le marché.

Le chimiotactisme est apparu en anglais en 1987, dans un livre de poche avec une traduction assez approximative, explique James Griesemer, de l'université de Californie, à Davis. Peu de gens l'ont remarqué. Szathmáry a ensuite donné au chimiotone une place de choix dans son livre de 1995, The Major Transitions in Evolution, coécrit avec John Maynard Smith. Cela a conduit à une nouvelle traduction anglaise du livre de Gánti de 1971, avec du matériel supplémentaire, publiée en 2003. Mais le chimiotone est resté dans une niche, et six ans plus tard, Gánti est mort.

Dans une certaine mesure, Gánti n'a pas aidé son modèle à s'imposer : il était connu pour être un collègue difficile. Selon Szathmáry, Gánti était obstinément attaché à son modèle, et paranoïaque de surcroît, ce qui le rendait "impossible à travailler".

Mais le plus gros problème du modèle chimiotactique est peut-être que, dans les dernières décennies du XXe siècle, la tendance de la recherche était de supprimer la complexité de la vie au profit d'approches de plus en plus minimalistes.

Par exemple, l'une des hypothèses les plus en vogue aujourd'hui est que la vie a commencé uniquement avec l'ARN, un proche cousin de l'ADN.

Comme son parent moléculaire plus célèbre, l'ARN peut porter des gènes. Mais l'ARN peut aussi agir comme une enzyme et accélérer les réactions chimiques, ce qui a conduit de nombreux experts à affirmer que la première vie n'avait besoin que d'ARN pour démarrer. Cependant, cette hypothèse du monde de l'ARN a été repoussée, notamment parce que la science n'a pas trouvé de type d'ARN capable de se copier sans aide - pensons aux virus à ARN comme le coronavirus, qui ont besoin de cellules humaines pour se reproduire.

D'autres chercheurs ont soutenu que la vie a commencé avec des protéines et rien d'autre, ou des lipides et rien d'autre. Ces idées sont très éloignées de l'approche intégrée de Gánti.

Un véritable chimiotactisme ?

Cependant, les scientifiques de ce siècle ont inversé la tendance. Les chercheurs ont désormais tendance à mettre l'accent sur la façon dont les substances chimiques de la vie fonctionnent ensemble et sur la manière dont ces réseaux coopératifs ont pu émerger.

Depuis 2003, Jack Szostak, de la Harvard Medical School, et ses collègues ont construit des protocellules de plus en plus réalistes : des versions simples de cellules contenant une série de substances chimiques. Ces protocellules peuvent croître et se diviser, ce qui signifie qu'elles peuvent s'autoreproduire.

En 2013, Szostak et Kate Adamala, alors étudiante, ont persuadé l'ARN de se copier à l'intérieur d'une protocellule. De plus, les gènes et la membrane peuvent être couplés : lorsque l'ARN s'accumule à l'intérieur, il exerce une pression sur la membrane extérieure, ce qui encourage la protocellule à s'agrandir.

Les recherches de Szostak "ressemblent beaucoup à celles de Gánti", déclare Petra Schwille, biologiste synthétique à l'Institut Max Planck de biochimie de Martinsried, en Allemagne. Elle souligne également les travaux de Taro Toyota, de l'université de Tokyo au Japon, qui a fabriqué des lipides à l'intérieur d'une protocellule, de sorte que celle-ci puisse développer sa propre membrane.

L'un des arguments avancés contre l'idée d'un chimiotone comme première forme de vie est qu'il nécessite un grand nombre de composants chimiques, notamment des acides nucléiques, des protéines et des lipides. De nombreux experts ont estimé qu'il était peu probable que ces substances chimiques soient toutes issues des mêmes matériaux de départ au même endroit, d'où l'attrait d'idées simples comme celle du monde de l'ARN.

Mais des biochimistes ont récemment trouvé des preuves que toutes les substances chimiques clés de la vie peuvent se former à partir des mêmes matériaux de départ simples. Dans une étude publiée en septembre, des chercheurs dirigés par Sara Szymkuć, alors à l'Académie polonaise des sciences à Varsovie, ont compilé une base de données à partir de décennies d'expériences visant à fabriquer les éléments chimiques de base de la vie. En partant de six produits chimiques simples, comme l'eau et le méthane, Szymkuć a découvert qu'il était possible de fabriquer des dizaines de milliers d'ingrédients clés, y compris les composants de base des protéines et de l'ARN.

Aucune de ces expériences n'a encore permis de construire un chimiotone fonctionnel. C'est peut-être simplement parce que c'est difficile, ou parce que la formulation exacte de Gánti ne correspond pas tout à fait à la façon dont la première vie a fonctionné. Quoi qu'il en soit, le chimiotone nous permet de réfléchir à la manière dont les composants de la vie fonctionnent ensemble, ce qui oriente de plus en plus les approches actuelles visant à comprendre comment la vie est apparue.

Il est révélateur, ajoute Szathmáry, que les citations des travaux de Gánti s'accumulent rapidement. Même si les détails exacts diffèrent, les approches actuelles de l'origine de la vie sont beaucoup plus proches de ce qu'il avait à l'esprit - une approche intégrée qui ne se concentre pas sur un seul des systèmes clés de la vie.

"La vie n'est pas une protéine, la vie n'est pas un ARN, la vie n'est pas une bicouche lipidique", explique M. Griesemer. "Qu'est-ce que c'est ? C'est l'ensemble de ces éléments reliés entre eux selon la bonne organisation.

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Info: https://www.nationalgeographic.com, 14 déc. 2020, par Michael Marshall

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aliénisme

La cause de la dépression n’est probablement pas celle que vous pensez

La dépression a souvent été imputée à de faibles niveaux de sérotonine dans le cerveau. Cette réponse est insuffisante, mais des alternatives apparaissent et modifient notre compréhension de la maladie.

Les gens pensent souvent savoir ce qui cause la dépression chronique. Des enquêtes indiquent que plus de 80 % de la population attribue la responsabilité à un " déséquilibre chimique " dans le cerveau. Cette idée est répandue dans la psychologie populaire et citée dans des documents de recherche et des manuels de médecine. L'écoute de Prozac, un livre qui décrit la valeur révolutionnaire du traitement de la dépression avec des médicaments visant à corriger ce déséquilibre, a passé des mois sur la liste des best-sellers du New York Times.

La substance chimique cérébrale déséquilibrée en question est la sérotonine, un neurotransmetteur important aux effets légendaires de " bien-être ". La sérotonine aide à réguler les systèmes cérébraux qui contrôlent tout, de la température corporelle au sommeil, en passant par la libido et la faim. Depuis des décennies, il est également présenté comme le produit pharmaceutique le plus efficace dans la lutte contre la dépression. Les médicaments largement prescrits comme le Prozac (fluoxétine) sont conçus pour traiter la dépression chronique en augmentant les niveaux de sérotonine.

Pourtant, les causes de la dépression vont bien au-delà de la carence en sérotonine. Les études cliniques ont conclu à plusieurs reprises que le rôle de la sérotonine dans la dépression avait été surestimé. En effet, l’ensemble de la théorie du déséquilibre chimique pourrait être erroné, malgré le soulagement que le Prozac semble apporter à de nombreux patients.

Une revue de la littérature parue dans Molecular Psychiatry en juillet a sonné le glas le plus récent et peut-être le plus fort de l’hypothèse de la sérotonine, du moins dans sa forme la plus simple. Une équipe internationale de scientifiques dirigée par Joanna Moncrieff de l'University College London a examiné 361 articles dans six domaines de recherche et en a soigneusement évalué 17. Ils n’ont trouvé aucune preuve convaincante que des niveaux plus faibles de sérotonine provoquaient ou étaient même associés à la dépression. Les personnes souffrant de dépression ne semblaient pas avoir une activité sérotoninergique inférieure à celle des personnes non atteintes. Les expériences dans lesquelles les chercheurs abaissaient artificiellement les niveaux de sérotonine des volontaires n’entraînaient pas systématiquement une dépression. Les études génétiques semblaient également exclure tout lien entre les gènes affectant les niveaux de sérotonine et la dépression, même lorsque les chercheurs essayaient de considérer le stress comme un cofacteur possible.

" Si vous pensez toujours qu'il s'agissait simplement d'un déséquilibre chimique de la sérotonine, alors oui, c'est assez accablant", a déclaré Taylor Braund , neuroscientifique clinicien et chercheur postdoctoral au Black Dog Institute en Australie, qui n'a pas participé à l'étude. nouvelle étude. (" Le chien noir " était le terme utilisé par Winston Churchill pour désigner ses propres humeurs sombres, que certains historiens pensent être une dépression.)

La prise de conscience que les déficits de sérotonine en eux-mêmes ne provoquent probablement pas la dépression a amené les scientifiques à se demander ce qui pouvait en être la cause. Les faits suggèrent qu’il n’y a peut-être pas de réponse simple. En fait, cela amène les chercheurs en neuropsychiatrie à repenser ce que pourrait être la dépression.

Traiter la mauvaise maladie

L’intérêt porté à la sérotonine dans la dépression a commencé avec un médicament contre la tuberculose. Dans les années 1950, les médecins ont commencé à prescrire de l’iproniazide, un composé développé pour cibler la bactérie Mycobacterium tuberculosis vivant dans les poumons. Le médicament n’était pas particulièrement efficace pour traiter les infections tuberculeuses, mais il a béni certains patients avec un effet secondaire inattendu et agréable. "Leur fonction pulmonaire et tout le reste ne s'améliorait pas beaucoup, mais leur humeur avait tendance à s'améliorer", a déclaré Gerard Sanacora, psychiatre clinicien et directeur du programme de recherche sur la dépression à l'Université de Yale.

(Photo : Pour évaluer les preuves selon lesquelles les déséquilibres en sérotonine provoquent la dépression, la chercheuse en psychiatrie Joanna Moncrieff de l'University College London a organisé une récapitulation qui a examiné des centaines d'articles dans six domaines de recherche.) 

Perplexes face à ce résultat, les chercheurs ont commencé à étudier le fonctionnement de l'iproniazide et des médicaments apparentés dans le cerveau des rats et des lapins. Ils ont découvert que les médicaments empêchaient le corps des animaux d'absorber des composés appelés amines, parmi lesquels se trouve la sérotonine, un produit chimique qui transmet les messages entre les cellules nerveuses du cerveau.

Plusieurs psychologues éminents, parmi lesquels les regrettés cliniciens Alec Coppen et Joseph Schildkraut, se sont emparés de l'idée que la dépression pourrait être causée par un déficit chronique de sérotonine dans le cerveau. L’hypothèse de la dépression liée à la sérotonine a ensuite inspiré des décennies de développement de médicaments et de recherche neuroscientifique. À la fin des années 1980, cela a conduit à l’introduction de médicaments inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), comme le Prozac. (Ces médicaments augmentent les niveaux d'activité de la sérotonine en ralentissant l'absorption du neurotransmetteur par les neurones.)  Aujourd'hui, l'hypothèse de la sérotonine reste l'explication la plus souvent donnée aux patients souffrant de dépression lorsqu'on leur prescrit des ISRS.

Mais des doutes sur le modèle sérotoninergique circulaient au milieu des années 1990. Certains chercheurs ont remarqué que les ISRS ne répondaient souvent pas aux attentes et n’amélioraient pas de manière significative les performances de médicaments plus anciens comme le lithium. " Les études ne concordaient pas vraiment ", a déclaré Moncrieff.

Au début des années 2000, peu d’experts pensaient que la dépression était causée uniquement par un manque de sérotonine, mais personne n’a jamais tenté une évaluation complète de ces preuves. Cela a finalement incité Moncrieff à organiser une telle étude, " afin que nous puissions avoir une idée si cette théorie était étayée ou non ", a-t-elle déclaré.

Elle et ses collègues ont découvert que ce n’était pas le cas, mais l’hypothèse de la sérotonine a toujours des adeptes. En octobre dernier – quelques mois seulement après la parution de leur étude – un article publié en ligne dans Biological Psychiatry prétendait offrir une validation concrète de la théorie de la sérotonine. D'autres chercheurs restent cependant sceptiques, car l'étude n'a porté que sur 17 volontaires. Moncrieff a rejeté les résultats comme étant statistiquement insignifiants.

Un déséquilibre chimique différent

Bien que les niveaux de sérotonine ne semblent pas être le principal facteur de dépression, les ISRS montrent une légère amélioration par rapport aux placebos dans les essais cliniques. Mais le mécanisme à l’origine de cette amélioration reste insaisissable. "Ce n'est pas parce que l'aspirine soulage les maux de tête que les déficits en aspirine dans le corps provoquent des maux de tête", a déclaré John Krystal , neuropharmacologue et directeur du département de psychiatrie de l'Université de Yale. " Comprendre pleinement comment les ISRS produisent des changements cliniques est encore un travail en cours. "

Les spéculations sur la source de ce bénéfice ont donné naissance à des théories alternatives sur les origines de la dépression.

Malgré le terme " sélectif " dans leur nom, certains ISRS modifient les concentrations relatives de produits chimiques autres que la sérotonine. Certains psychiatres cliniciens pensent que l’un des autres composés pourrait être la véritable force induisant ou soulageant la dépression. Par exemple, les ISRS augmentent les niveaux circulants de tryptophane, un acide aminé, un précurseur de la sérotonine qui aide à réguler les cycles de sommeil. Au cours des 15 dernières années, ce produit chimique est devenu un candidat sérieux pour prévenir la dépression. "Les études sur la déplétion en tryptophane fournissent des preuves assez solides", a déclaré Michael Browning , psychiatre clinicien à l'Université d'Oxford.

Un certain nombre d' études sur l'épuisement du tryptophane ont révélé qu'environ les deux tiers des personnes récemment remises d'un épisode dépressif rechuteront lorsqu'elles suivront un régime artificiellement pauvre en tryptophane. Les personnes ayant des antécédents familiaux de dépression semblent également vulnérables à une carence en tryptophane. Et le tryptophane a pour effet secondaire d’augmenter les niveaux de sérotonine dans le cerveau.

Des preuves récentes suggèrent également que le tryptophane et la sérotonine pourraient contribuer à la régulation des bactéries et autres microbes se développant dans l’intestin, et que les signaux chimiques émis par ce microbiote pourraient affecter l’humeur. Bien que les mécanismes exacts liant le cerveau et l’intestin soient encore mal compris, ce lien semble influencer le développement du cerveau. Cependant, comme la plupart des études sur la déplétion en tryptophane ont jusqu’à présent été limitées, la question est loin d’être réglée.

D'autres neurotransmetteurs comme le glutamate, qui joue un rôle essentiel dans la formation de la mémoire, et le GABA, qui empêche les cellules de s'envoyer des messages, pourraient également être impliqués dans la dépression, selon Browning. Il est possible que les ISRS agissent en modifiant les quantités de ces composés dans le cerveau.

Moncrieff considère la recherche d'autres déséquilibres chimiques à l'origine de la dépression comme une tentative de changement de marque plutôt que comme une véritable nouvelle ligne de recherche. " Je dirais qu’ils souscrivent toujours à quelque chose comme l’hypothèse de la sérotonine ", a-t-elle déclaré – l’idée selon laquelle les antidépresseurs agissent en inversant certaines anomalies chimiques dans le cerveau. Elle pense plutôt que la sérotonine a des effets si répandus dans le cerveau que nous pourrions avoir du mal à dissocier son effet antidépresseur direct des autres changements dans nos émotions ou sensations qui remplacent temporairement les sentiments d’anxiété et de désespoir.

Réponses génétiques

Toutes les théories sur la dépression ne reposent pas sur des déficits en neurotransmetteurs. Certains recherchent des coupables au niveau génétique.

Lorsque la première ébauche de séquence à peu près complète du génome humain a été annoncée en 2003, elle a été largement saluée comme le fondement d’une nouvelle ère en médecine. Au cours des deux décennies qui ont suivi, les chercheurs ont identifié des gènes à l’origine d’un large éventail de troubles, dont environ 200 gènes associés à un risque de dépression. (Plusieurs centaines de gènes supplémentaires ont été identifiés comme pouvant augmenter le risque.)

"Il est vraiment important que les gens comprennent qu'il existe une génétique à la dépression", a déclaré Krystal. "Jusqu'à très récemment, seuls les facteurs psychologiques et environnementaux étaient pris en compte."

Notre connaissance de la génétique est cependant incomplète. Krystal a noté que des études sur des jumeaux suggèrent que la génétique pourrait expliquer 40 % du risque de dépression. Pourtant, les gènes actuellement identifiés ne semblent expliquer qu’environ 5 %.

De plus, le simple fait d’avoir les gènes de la dépression ne garantit pas nécessairement qu’une personne deviendra déprimée. Les gènes doivent également être activés d’une manière ou d’une autre, par des conditions internes ou externes.

"Il existe parfois une fausse distinction entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques", a déclaré Srijan Sen, neuroscientifique à l'Université du Michigan. "Pour les caractères d'intérêt les plus courants, les facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle essentiel."

Le laboratoire de Sen étudie les bases génétiques de la dépression en cartographiant le génome des sujets et en observant attentivement comment les individus présentant des profils génétiques différents réagissent aux changements dans leur environnement. (Récemment, ils se sont penchés sur le stress provoqué par la pandémie de Covid-19.) Différentes variations génétiques peuvent affecter la réaction des individus à certains types de stress, tels que le manque de sommeil, la violence physique ou émotionnelle et le manque de contact social, en devenant déprimé.

Les influences environnementales comme le stress peuvent aussi parfois donner lieu à des changements " épigénétiques " dans un génome qui affectent l’expression ultérieure des gènes. Par exemple, le laboratoire de Sen étudie les changements épigénétiques dans les capuchons situés aux extrémités des chromosomes, appelés télomères, qui affectent la division cellulaire. D'autres laboratoires examinent les modifications des étiquettes chimiques appelées groupes de méthylation qui peuvent activer ou désactiver les gènes. Les changements épigénétiques peuvent parfois même se transmettre de génération en génération. "Les effets de l'environnement sont tout aussi biologiques que les effets des gènes", a déclaré Sen. " Seule la source est différente. "

Les études de ces gènes pourraient un jour aider à identifier la forme de traitement à laquelle un patient répondrait le mieux. Certains gènes peuvent prédisposer un individu à de meilleurs résultats avec une thérapie cognitivo-comportementale, tandis que d'autres patients pourraient mieux s'en sortir avec un ISRS ou de la kétamine thérapeutique. Cependant, il est beaucoup trop tôt pour dire quels gènes répondent à quel traitement, a déclaré Sen.

Un produit du câblage neuronal

Les différences dans les gènes d’une personne peuvent la prédisposer à la dépression ; il en va de même pour les différences dans le câblage neuronal et la structure de leur cerveau. De nombreuses études ont montré que les individus diffèrent dans la manière dont les neurones de leur cerveau s’interconnectent pour former des voies fonctionnelles, et que ces voies influencent la santé mentale.

Lors d'une récente conférence, une équipe dirigée par Jonathan Repple, chercheur en psychiatrie à l'Université Goethe de Francfort, en Allemagne, a décrit comment elle a scanné le cerveau de volontaires gravement déprimés et a découvert qu'ils différaient structurellement de ceux d'un groupe témoin non déprimé. Par exemple, les personnes souffrant de dépression présentaient moins de connexions au sein de la " substance blanche " des fibres nerveuses de leur cerveau. (Cependant, il n'y a pas de seuil de matière blanche pour une mauvaise santé mentale : Repple note que vous ne pouvez pas diagnostiquer la dépression en scannant le cerveau de quelqu'un.)

Après que le groupe déprimé ait subi six semaines de traitement, l'équipe de Repple a effectué une autre série d'échographies cérébrales. Cette fois, ils ont constaté que le niveau général de connectivité neuronale dans le cerveau des patients déprimés avait augmenté à mesure que leurs symptômes diminuaient. Pour obtenir cette augmentation, le type de traitement que les patients recevaient ne semblait pas avoir d'importance, du moment que leur humeur s'améliorait.

Une explication possible de ce changement est le phénomène de neuroplasticité. "La neuroplasticité signifie que le cerveau est réellement capable de créer de nouvelles connexions, de modifier son câblage", a déclaré Repple. Si la dépression survient lorsqu'un cerveau a trop peu d'interconnexions ou en perd certaines, alors exploiter les effets neuroplastiques pour augmenter l'interconnexion pourrait aider à améliorer l'humeur d'une personne.

Inflammation chronique

Repple prévient cependant qu'une autre explication des effets observés par son équipe est également possible : peut-être que les connexions cérébrales des patients déprimés ont été altérées par l'inflammation. L'inflammation chronique entrave la capacité du corps à guérir et, dans le tissu neuronal, elle peut progressivement dégrader les connexions synaptiques. On pense que la perte de ces connexions contribue aux troubles de l’humeur.

De bonnes preuves soutiennent cette théorie. Lorsque les psychiatres ont évalué des populations de patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, ils ont constaté que " tous présentaient des taux de dépression supérieurs à la moyenne ", a déclaré Charles Nemeroff, neuropsychiatre à l'Université du Texas Austin. Bien sûr, savoir qu'ils souffrent d'une maladie dégénérative incurable peut contribuer aux sentiments de dépression du patient, mais les chercheurs soupçonnent que l'inflammation elle-même est également un facteur.

Des chercheurs médicaux ont découvert que provoquer une inflammation chez certains patients peut déclencher une dépression. L'interféron alpha, qui est parfois utilisé pour traiter l'hépatite C chronique et d'autres affections, provoque une réponse inflammatoire majeure dans tout le corps en inondant le système immunitaire de protéines appelées cytokines, des molécules qui facilitent les réactions allant d'un léger gonflement au choc septique. L’afflux soudain de cytokines inflammatoires entraîne une perte d’appétit, de la fatigue et un ralentissement de l’activité mentale et physique – autant de symptômes d’une dépression majeure. Les patients prenant de l’interféron déclarent souvent se sentir soudainement, parfois sévèrement, déprimés.

Si une inflammation chronique négligée est à l’origine de la dépression chez de nombreuses personnes, les chercheurs doivent encore déterminer la source de cette inflammation. Les maladies auto-immunes, les infections bactériennes, le stress élevé et certains virus, dont celui qui cause le Covid-19, peuvent tous induire des réponses inflammatoires persistantes. L’inflammation virale peut s’étendre directement aux tissus du cerveau. La mise au point d’un traitement anti-inflammatoire efficace contre la dépression peut dépendre de la connaissance de laquelle de ces causes est à l’œuvre.

On ne sait pas non plus si le simple traitement de l’inflammation pourrait suffire à soulager la dépression. Les cliniciens tentent encore de déterminer si la dépression provoque une inflammation ou si l’inflammation conduit à la dépression. "C'est une sorte de phénomène de poule et d'œuf", a déclaré Nemeroff.

La théorie du parapluie

De plus en plus, certains scientifiques s’efforcent de recadrer le terme " dépression " pour en faire un terme générique désignant un ensemble de pathologies connexes, tout comme les oncologues considèrent désormais le " cancer " comme faisant référence à une légion de tumeurs malignes distinctes mais similaires. Et tout comme chaque cancer doit être prévenu ou traité de manière adaptée à son origine, les traitements de la dépression peuvent devoir être adaptés à chaque individu. 

S’il existe différents types de dépression, ils peuvent présenter des symptômes similaires – comme la fatigue, l’apathie, les changements d’appétit, les pensées suicidaires et l’insomnie ou un sommeil excessif – mais ils peuvent résulter de mélanges complètement différents de facteurs environnementaux et biologiques. Les déséquilibres chimiques, les gènes, la structure cérébrale et l’inflammation pourraient tous jouer un rôle à des degrés divers. "Dans cinq ou dix ans, nous ne parlerons plus de la dépression comme d'un phénomène unitaire", a déclaré Sen.

Pour traiter efficacement la dépression, les chercheurs en médecine devront peut-être développer une compréhension nuancée de la manière dont elle peut survenir. Nemeroff s'attend à ce qu'un jour, la référence en matière de soins ne soit pas seulement un traitement, mais un ensemble d'outils de diagnostic capables de déterminer la meilleure approche thérapeutique pour la dépression d'un patient individuel, qu'il s'agisse d'une thérapie cognitivo-comportementale, de changements de style de vie, de neuromodulation, d'évitement. déclencheurs génétiques, thérapie par la parole, médicaments ou une combinaison de ceux-ci.

Cette prédiction pourrait frustrer certains médecins et développeurs de médicaments, car il est beaucoup plus facile de prescrire une solution universelle. Mais " apprécier la véritable complexité de la dépression nous amène sur un chemin qui, en fin de compte, aura le plus d’impact ", a déclaré Krystal. Dans le passé, dit-il, les psychiatres cliniciens étaient comme des explorateurs qui atterrissaient sur une petite île inconnue, installaient leur campement et s’installaient confortablement. "Et puis nous avons découvert qu'il y avait tout un continent énorme."



 

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Info: https://www.quantamagazine.org/ - Joanna Thompson, 26 janvier 2023

[ corps-esprit ] [ thérapie holistique idiosyncrasique ]