médecine

Des cancers peuvent être induits par des modifications épigénétiques, sans mutations de l’ADN 

Des chercheurs français ont montré chez des drosophiles que des facteurs épigénétiques peuvent provoquer des cancers, sans mutation de l’ADN. Leurs travaux sont publiés dans la revue Nature.

L’épigénétique est l’étude des mécanismes qui permettent à une même séquence d’ADN d’avoir une expression génique différente et de transmettre ces états fonctionnels différentiels aux cellules filles.

" Dans notre laboratoire, nous étudions comment des facteurs épigénétiques interagissent dans le développement et comment ils contribuent à maintenir un organisme en bonne santé ", indique Giacomo Cavalli, directeur de recherche au CNRS, à l’institut de génétique humaine de Montpellier.

Son équipe s’est notamment penchée sur l’étude de cancers chez la drosophile, un modèle animal qui détient la plupart des gènes importants chez l’humain.

Depuis plus de 30 ans, la théorie communément admise suppose que les cancers sont dus à des mutations de l’ADN. Mais ces 15 dernières années, les chercheurs se sont rendus compte qu’il était parfois difficile voire impossible de trouver des mutations à qui la cause du cancer pouvait être attribuée, en particulier pour les métastases. Ils se sont donc intéressés à d’autres causes, notamment aux mutations épigénétiques.

Des facteurs de transcription s’activent, activent la transcription des gènes et cela crée une sorte de spirale qui ne s’arrête plus

Pas besoin de mutation de l’ADN pour induire un cancer

" Nous nous sommes demandés si, en l’absence de mutation de l’ADN, il n’y aurait jamais de tumeurs. Chez l’insecte, nous pouvons induire des mutations et réduire ou augmenter les niveaux d’expression d’un facteur souhaité. Nous l’avons fait avec des protéines connues pour jouer un rôle de suppresseur de tumeurs, comme les protéines appelées " Polycomb ", détaille le chercheur.

Son équipe a réduit pendant 24 heures les niveaux d’expression de ces facteurs à un stade donné de développement et dans un tissu donné, le tissu précurseur de l’œil. " Lorsqu’on retire ces facteurs, même pendant un temps court, on constate déjà que des gènes sont déréglés. Ce sont les mêmes qui sont déréglés dans les tumeurs. Nous avons alors regardé ce qui se passait si on établissait à nouveau les niveaux normaux de protéines Polycomb dans les cellules : beaucoup de gènes déréglés sont revenus à leur état normal, mais une partie est restée surexprimée de manière irréversible, même si les protéines répressives étaient revenues ", développe-t-il.

Cela ouvre des perspectives de traitements, si on peut inhiber les facteurs qu’on aura identifiés comme la cause de ces cancers

Perspectives de traitements

En étudiant de plus près les raisons de ce phénomène, les chercheurs ont observé que ces gènes mettaient en place un circuit d’activation qui s’auto-maintenait. " Des facteurs de transcription s’activent, activent la transcription des gènes et cela crée une sorte de spirale qui ne s’arrête plus ", commente Giacomo Cavalli.

"Nous avons ainsi montré qu’il n’y avait pas besoin de mutation de l’ADN pour induire un cancer ".

Les scientifiques vont désormais poursuivre leurs recherches en menant des expériences similaires avec des cellules de rongeurs ou humaines en culture et en continuant les études chez l’insecte pour observer la naissance de ces cancers épigénétiques.

* Nous pouvons mener des études très fines, en isolant de toutes petites quantités de cellules qui commencent à proliférer. On peut ensuite étudier les gènes qui se surexpriment pour mettre en lumière toute la chaîne des mécanismes moléculaires qui est déréglée. Cela ouvre des perspectives de traitements, si on peut inhiber les facteurs qu’on aura identifiés comme la cause de ces cancers ", espère-t-il.

Auteur: Internet

Info: https://francais.medscape.com/ - Anne-Gaëlle Moulun, 2 mai 2024

[ cause-effet ] [ amorçage ] [ début ] [ déclic ] [ épithéliome ]

médecine

Comment le cerveau participe au cancer

Des neurones voient le jour au sein même du microenvironnement tumoral, contribuant au développement du cancer. Ces cellules nerveuses dérivent de progéniteurs provenant du cerveau et sont acheminés via la circulation sanguine. Cette découverte étonnante ouvre la voie à tout un nouveau champ de recherche, relatif au rôle du système nerveux dans le développement des cancers et aux interactions entre les systèmes vasculaires, immunitaires et nerveux dans la tumorigenèse.

La production de nouveaux neurones est un événement plutôt rare chez l'adulte, cantonné à deux régions particulières du cerveau: le gyrus denté dans l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire. Mais voilà que l'équipe Inserm Atip-Avenir dirigée par Claire Magnon* à l'Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire, dirigé par Paul-Henri Roméo (CEA, Fontenay-aux-Roses), vient de montrer que ce phénomène se produit également en dehors du système nerveux central: dans les tumeurs !

En 2013, cette chercheuse avait déjà mis en évidence, dans des tumeurs de la prostate, que l'infiltration de fibres nerveuses, issues de prolongements d'axones de neurones préexistants, était associée à la survenue et à la progression de ce cancer. Depuis, d'autres études ont permis de confirmer le rôle inattendu, mais apparemment important, des fibres nerveuses dans le microenvironnement tumoral de nombreux cancers solides.

Soucieuse de comprendre l'origine du réseau neuronal tumoral, Claire Magnon a une idée surprenante: et si le réseau nerveux impliqué dans le développement des tumeurs provenait de nouveaux neurones se formant sur place ? Et dans ce cas, comment pourrait être initiée cette neurogenèse tumorale ?

Des cellules neurales souches dans les tumeurs
Pour tester cette hypothèse, Claire Magnon a étudié les tumeurs de 52 patients atteints de cancer de la prostate. Elle y a découvert des cellules exprimant une protéine, la doublecortine (DCX), connue pour être exprimée par les cellules progénitrices neuronales, lors du développement embryonnaire et chez l'adulte dans les deux zones du cerveau où les neurones se renouvellent. De plus, dans les tumeurs étudiées, la quantité de cellules DCX+ est parfaitement corrélée à la sévérité du cancer. "Cette découverte étonnante atteste de la présence de progéniteurs neuronaux DCX+ en dehors du cerveau chez l'adulte. Et nos travaux montrent qu'ils participent bien à la formation de nouveaux neurones dans les tumeurs", clarifie-t-elle.

Une migration du cerveau vers la tumeur
Pour déterminer l'origine de ces progéniteurs neuronaux, Claire Magon a utilisé des souris transgéniques, porteuses de tumeurs. Elle a quantifié les cellules DCX+ présentes dans les deux régions du cerveau où elles résident habituellement. Elle a alors constaté que, lors de l'établissement d'une tumeur, leur quantité est réduite dans l'une d'elles: la zone sous-ventriculaire. "Il y avait deux explications: soit les cellules DCX+ mourraient dans cette région sans qu'on en connaisse la cause, soit elles quittaient cette zone, ce qui pouvait expliquer leur apparition au niveau de la tumeur".

Différentes expériences ont montré que cette seconde hypothèse était la bonne avec la mise en évidence du passage des cellules DCX+ de la zone sous-ventriculaire du cerveau dans la circulation sanguine et de l'extrême similarité entre les cellules centrales et celles retrouvées dans la tumeur. "En pratique, nous constatons des anomalies de perméabilité de la barrière hématoencéphalique de la zone sous-ventriculaire chez les souris cancéreuses, favorisant le passage des cellules DCX+ dans le sang. Rien ne permet pour l'instant de savoir si ce problème de perméabilité précède l'apparition du cancer sous l'effet d'autres facteurs, ou si elle est provoquée par le cancer lui-même, via des signaux issus de la tumeur en formation.

Quoi qu'il en soit, les cellules DCX+ migrent dans le sang jusqu'à la tumeur, y compris dans les nodules métastatiques, où elles s'intègrent au microenvironnement. Là, elles se différencient en neuroblastes puis en neurones adrénergiques producteurs d'adrénaline. Or, l'adrénaline régule le système vasculaire et c'est probablement ce mécanisme qui favorise à son tour le développement tumoral. Mais ces hypothèses restent à vérifier".

Une piste thérapeutique
En attendant, cette recherche ouvre la porte à une nouvelle piste thérapeutique: De fait, des observations cliniques montrent que les patients atteints de cancer de la prostate qui utilisent des bêtabloquants (qui bloquent les récepteurs adrénergiques) à des fins cardiovasculaires, présentent de meilleurs taux de survie. "Il serait intéressant de tester ces médicaments en tant qu'anticancéreux" estime la chercheuse. Deux essais cliniques allant dans ce sens ont récemment ouvert aux Etats-Unis. De façon plus générale, "l'étude de ce réseau nerveux dans le microenvironnement tumoral pourrait apporter des réponses sur le pourquoi des résistances à certains traitements et favoriser le développement de nouveaux médicaments", conclut-elle.

Auteur: Internet

Info: www.techno-science.net, 17 mai 2019. *Laboratoire de Cancer et Microenvironnement, Equipe Atip-Avenir, UMR967 Inserm/IBFJ-iRCM-CEA/Université Paris 11/Université Paris Diderot, Fontenay-aux-Roses

médecine

L'anorexie se soigne avec douceur et patience
Le Dr Jean Wilkins soigne les adolescentes souffrant d'anorexie depuis 36 ans. Fait assez rare, aucune patiente n'est décédée dans son unité de soins au cours de sa carrière. Son secret ? "La patience, la douceur, le respect, la confiance et la prudence", répond le fondateur de la section de médecine de l'adolescence au CHU Sainte-Justine et professeur de pédiatrie à la Faculté de médecine de l'Université de Montréal.
Sa méthode est à contrecourant de la tendance actuelle, qui privilégie les plans de soins, estime-t-il. "On peut traiter la plupart des maladies avec un protocole, mais pas l'anorexie. Parce que chaque cas est unique, parce qu'aucune de ces filles n'est rendue au même stade, parce qu'on doit constamment s'adapter à elles et non le contraire. Si on les force à adopter notre vision, elles ne guériront pas."

À l'aube de la retraite, il a senti le besoin d'expliquer sa pratique. Dans "Adolescentes anorexiques: plaidoyer pour une approche clinique humaine", le Dr Wilkins transmet son expérience aux pédiatres de la relève et offre aux jeunes filles souffrantes "quelques clés de compréhension de leur maladie et des outils pour la transformer". Il a rédigé l'ouvrage en collaboration avec la journaliste scientifique Odile Clerc.
Limiter la reprise de poids
"Quand on visite un patient, celui-ci est alité et le personnel soignant est debout, observe-t-il. Ce n'est pas le cas des filles anorexiques. Elles sont debout, toujours actives, ce qui témoigne de leur volonté de ne pas être piégées dans la thérapie. Elles manifestent une résistance: elles ne veulent pas guérir, car, déclarent-elles, elles ne sont pas malades. C'est sûr que ce serait plus facile de les obliger à se coucher et de les gaver. Mais ce serait aussi sauvage et contreproductif."

Il en veut pour preuve une jeune fille récemment traitée qui avait fait des séjours dans différents hôpitaux avant d'être admise à la Clinique des troubles de la conduite alimentaire du CHU Sainte-Justine. "En deux ans, elle avait gagné 55 kilos et en a perdu 74. Donc, 129 kilos sont entrés et sortis de son corps pendant ce laps de temps. C'est une forme de violence inutile!"

Il attribue ce phénomène aux objectifs de reprise pondérale fixés par les plans de soins. "Cela ne tient compte ni de l'état de la patiente ni de sa capacité à accepter et intérioriser cette prise de poids, s'exclame-t-il. Pour nous, c'est une victoire, mais pour elle, c'est "l'échec de sa réussite"."

Le spécialiste préfère limiter la reprise pondérale à 10 % du poids enregistré au moment de l'admission, laisser la patiente "digérer" ce changement et discuter avec elle de la suite des choses. En effet, le dialogue est extrêmement important pour établir un lien de confiance avec la jeune fille. "Dès la première rencontre, j'explique tout aux patientes et j'y vais avec douceur, indique-t-il. Par exemple, je ne leur demande jamais de se déshabiller au complet pour procéder à l'examen. Je ne découvre que les parties nécessaires. Mon collègue et ami feu le professeur Victor Courtecuisse, père de la médecine de l'adolescence en France, m'a dit un jour: "Tu sais, Jean, on n'entre pas dans un jardin privé avec un bulldozeur." Cette réflexion m'a beaucoup marqué. C'est pourquoi je ne brusque jamais une patiente... à moins qu'il y ait un danger de mort."

Étonnamment, les jeunes filles qui sont au bord du gouffre ne s'opposent jamais aux traitements. "Elles me laissent faire parce qu'elles veulent vivre, affirme le pédiatre. Contrairement à ce qu'on peut croire, l'anorexie est une expression de vie. Il faut leur faire comprendre que ce n'est pas la bonne façon d'y arriver. Et cela prend du temps."

Quand la maladie se déclare à l'adolescence, elle dure en moyenne quatre ans. "J'aimerais que ce soit plus court", admet le Dr Wilkins, qui est peiné à l'idée de transférer ses patientes en milieu adulte lorsqu'elles atteignent 18 ans.

Cela l'inquiète d'autant plus que le passage à l'âge adulte se révèle parfois fatal pour les jeunes femmes qui ne s'en sont toujours pas sorties. Huit de ses anciennes patientes sont mortes entre 20 et 30 ans. Quatre de ces décès ont un lien avec l'anorexie. Le médecin en parle comme si c'était hier. Il se souvient de leur beauté, de leur caractère frondeur, de leurs discussions. "C'est dur", confie-t-il.

La majorité finit toutefois par guérir. Le Dr Wilkins reçoit d'ailleurs de fréquents témoignages, que ce soit par écrit ou en personne, d'anciennes patientes qui le remercient. "Cela me fait toujours très plaisir de savoir qu'elles vont bien et qu'elles ont fondé une famille", dit-il en souriant.

Une de ses patientes lui a déjà écrit: "Merci non pas de m'avoir sauvé la vie, mais de m'avoir remise dans la vie." Et c'est tout ce que ce grand pédiatre espère accomplir.

Qu'est-ce que l'anorexie mentale ?
L'anorexie, c'est-à-dire la perte d'appétit, est fréquente chez les personnes très malades. Ce trouble devient "mental" lorsqu'il relève de la psychopathologie. Il touche essentiellement les filles. Une adolescente sur 100 souffre de cette maladie de manière assez grave pour être hospitalisée. Selon le Dr Wilkins, l'anorexie mentale "est une impasse développementale propre à la période de l'adolescence et assimilable à une conduite de type addictif". Plus l'anorexie est étudiée, plus elle se révèle complexe, constate-t-il. "C'est pourquoi il faut différents intervenants pour en venir à bout: en premier lieu le duo médecin-infirmière, puis des psychologues et des nutritionnistes."
Qui sont les adolescentes anorexiques ?
Ce sont des enfants modèles: "L'anorexique répond à toutes les exigences sociales: elle est brillante sur le plan scolaire, elle excelle dans tout ce qu'elle entreprend, elle sort peu, n'a aucune conduite addictive à risque et nourrit de belles ambitions sur le plan professionnel", écrit le Dr Wilkins. Elles étudient souvent en sciences, évoluent dans le milieu artistique ou pratiquent des sports de compétition. Leur emploi du temps est trop chargé. Elles socialisent peu. Bref, elles mettent leur adolescence en veilleuse, une période pourtant essentielle à la construction identitaire. Résultat: "L'adolescente anorexique, qui avait jusque-là satisfait aux attentes conscientes et inconscientes de son entourage, comme si elle avait construit son identité à partir d'une prescription externe, reprend la maîtrise de son évolution en s'appuyant sur la nouvelle identité qu'elle trouve dans cette maladie", croit le pédiatre.

Auteur: Wilkins Jean

Info: Internet mars 2012

[ empathie ]

médecine

L'intelligence artificielle peut prédire l'activité sur et hors cible des outils CRISPR qui ciblent l'ARN au lieu de l'ADN, selon une nouvelle recherche publiée dans Nature Biotechnology.

L'étude menée par des chercheurs de l'université de New York, de l'université Columbia et du New York Genome Center associe un modèle d'apprentissage profond à des écrans CRISPR pour contrôler l'expression des gènes humains de différentes manières, comme si l'on appuyait sur un interrupteur pour les éteindre complètement ou si l'on utilisait un bouton d'atténuation pour réduire partiellement leur activité. Ces contrôles précis des gènes pourraient être utilisés pour développer de nouvelles thérapies basées sur CRISPR.

CRISPR est une technologie d'édition de gènes qui a de nombreuses applications en biomédecine et au-delà, du traitement de la drépanocytose à la fabrication de feuilles de moutarde plus savoureuses. Elle fonctionne souvent en ciblant l'ADN à l'aide d'une enzyme appelée Cas9. Ces dernières années, les scientifiques ont découvert un autre type de CRISPR qui cible l'ARN à l'aide d'une enzyme appelée Cas13.

Les CRISPR ciblant l'ARN peuvent être utilisés dans un large éventail d'applications, notamment l'édition de l'ARN, l'élimination de l'ARN pour bloquer l'expression d'un gène particulier et le criblage à haut débit pour déterminer les candidats médicaments prometteurs. Des chercheurs de l'Université de New York et du New York Genome Center ont créé une plateforme de criblage CRISPR ciblant l'ARN et utilisant Cas13 pour mieux comprendre la régulation de l'ARN et identifier la fonction des ARN non codants. L'ARN étant le principal matériel génétique des virus, notamment du SRAS-CoV-2 et de la grippe, les CRISPR ciblant l'ARN sont également prometteurs pour le développement de nouvelles méthodes de prévention ou de traitement des infections virales. Par ailleurs, dans les cellules humaines, lorsqu'un gène est exprimé, l'une des premières étapes est la création d'ARN à partir de l'ADN du génome.

L'un des principaux objectifs de l'étude est de maximiser l'activité des CRISPR ciblant l'ARN sur l'ARN cible prévu et de minimiser l'activité sur d'autres ARN qui pourraient avoir des effets secondaires préjudiciables pour la cellule. L'activité hors cible comprend à la fois les mésappariements entre l'ARN guide et l'ARN cible, ainsi que les mutations d'insertion et de délétion. 

Les études antérieures sur les CRISPR ciblant l'ARN se sont concentrées uniquement sur l'activité sur la cible et les mésappariements ; la prédiction de l'activité hors cible, en particulier les mutations d'insertion et de délétion, n'a pas fait l'objet d'études approfondies. Dans les populations humaines, environ une mutation sur cinq est une insertion ou une délétion ; il s'agit donc d'un type important de cibles potentielles à prendre en compte dans la conception des CRISPR.

"À l'instar des CRISPR ciblant l'ADN tels que Cas9, nous prévoyons que les CRISPR ciblant l'ARN tels que Cas13 auront un impact considérable sur la biologie moléculaire et les applications biomédicales dans les années à venir", a déclaré Neville Sanjana, professeur agrégé de biologie à l'université de New York, professeur agrégé de neurosciences et de physiologie à l'école de médecine Grossman de l'université de New York, membre de la faculté principale du New York Genome Center et coauteur principal de l'étude. "La prédiction précise des guides et l'identification hors cible seront d'une grande valeur pour ce nouveau domaine de développement et pour les thérapies.

Dans leur étude publiée dans Nature Biotechnology, Sanjana et ses collègues ont effectué une série de criblages CRISPR de ciblage de l'ARN dans des cellules humaines. Ils ont mesuré l'activité de 200 000 ARN guides ciblant des gènes essentiels dans les cellules humaines, y compris les ARN guides "parfaitement adaptés" et les désadaptations, insertions et suppressions hors cible.

Le laboratoire de Sanjana s'est associé à celui de David Knowles, expert en apprentissage automatique, pour concevoir un modèle d'apprentissage profond baptisé TIGER (Targeted Inhibition of Gene Expression via guide RNA design) qui a été entraîné sur les données des cribles CRISPR. En comparant les prédictions générées par le modèle d'apprentissage profond et les tests en laboratoire sur des cellules humaines, TIGER a été capable de prédire l'activité sur cible et hors cible, surpassant les modèles précédents développés pour la conception de guides sur cible Cas13 et fournissant le premier outil de prédiction de l'activité hors cible des CRISPR ciblant l'ARN.

"L'apprentissage automatique et l'apprentissage profond montrent leur force en génomique parce qu'ils peuvent tirer parti des énormes ensembles de données qui peuvent maintenant être générés par les expériences modernes à haut débit. Il est important de noter que nous avons également pu utiliser l'"apprentissage automatique interprétable" pour comprendre pourquoi le modèle prédit qu'un guide spécifique fonctionnera bien", a déclaré M. Knowles, professeur adjoint d'informatique et de biologie des systèmes à la School of Engineering and Applied Science de l'université Columbia, membre de la faculté principale du New York Genome Center et coauteur principal de l'étude.

"Nos recherches antérieures ont montré comment concevoir des guides Cas13 capables d'éliminer un ARN particulier. Avec TIGER, nous pouvons maintenant concevoir des guides Cas13 qui trouvent un équilibre entre l'élimination sur la cible et l'évitement de l'activité hors cible", a déclaré Hans-Hermann (Harm) Wessels, coauteur de l'étude et scientifique principal au New York Genome Center, qui était auparavant chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Sanjana.

 Les chercheurs ont également démontré que les prédictions hors cible de TIGER peuvent être utilisées pour moduler précisément le dosage des gènes - la quantité d'un gène particulier qui est exprimée - en permettant l'inhibition partielle de l'expression des gènes dans les cellules avec des guides de mésappariement. Cela peut être utile pour les maladies dans lesquelles il y a trop de copies d'un gène, comme le syndrome de Down, certaines formes de schizophrénie, la maladie de Charcot-Marie-Tooth (une maladie nerveuse héréditaire), ou dans les cancers où l'expression aberrante d'un gène peut conduire à une croissance incontrôlée de la tumeur.

Notre modèle d'apprentissage profond peut nous indiquer non seulement comment concevoir un ARN guide qui supprime complètement un transcrit, mais aussi comment le "régler", par exemple en lui faisant produire seulement 70 % du transcrit d'un gène spécifique", a déclaré Andrew Stirn, doctorant à Columbia Engineering et au New York Genome Center, et coauteur de l'étude.

En associant l'intelligence artificielle à un crible CRISPR ciblant l'ARN, les chercheurs pensent que les prédictions de TIGER permettront d'éviter une activité CRISPR hors cible indésirable et de stimuler le développement d'une nouvelle génération de thérapies ciblant l'ARN.

"À mesure que nous recueillons des ensembles de données plus importants à partir des cribles CRISPR, les possibilités d'appliquer des modèles d'apprentissage automatique sophistiqués sont de plus en plus rapides. Nous avons la chance d'avoir le laboratoire de David à côté du nôtre pour faciliter cette merveilleuse collaboration interdisciplinaire. Grâce à TIGER, nous pouvons prédire les cibles non ciblées et moduler avec précision le dosage des gènes, ce qui ouvre la voie à de nouvelles applications passionnantes pour les CRISPR ciblant l'ARN dans le domaine de la biomédecine", a déclaré Sanjana.

Cette dernière étude fait progresser la large applicabilité des CRISPR ciblant l'ARN pour la génétique humaine et la découverte de médicaments, en s'appuyant sur les travaux antérieurs de l'équipe de l'Université de New York pour développer des règles de conception de l'ARN guide, cibler les ARN dans divers organismes, y compris des virus comme le SRAS-CoV-2, concevoir des protéines et des ARN thérapeutiques, et exploiter la biologie de la cellule unique pour révéler des combinaisons synergiques de médicaments contre la leucémie.

Auteur: Internet

Info: L'IA combinée à CRISPR contrôle précisément l'expression des gènes par l'Université de New York. https://phys.org/, 3 juillet 2023 - Nature Biotechnology. Prediction of on-target and off-target activity of CRISPR-Cas13d guide RNAs using deep learning, Nature Biotechnology (2023). DOI: 10.1038/s41587-023-01830-8

[ génie génétique ]