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Comment l’IA impacte la recherche sur la structure des protéines

Chaque être humain possède plus de 20 000 protéines. Par exemple l’hémoglobine qui s’occupe du transport de l’oxygène depuis les poumons vers les cellules de tout le corps, ou encore l’insuline qui indique à l’organisme la présence de sucre dans le sang.

Chaque protéine est formée d’une suite d’acides aminés, dont la séquence détermine son repliement et sa structure spatiale – un peu comme si un mot se repliait dans l’espace en fonction des enchaînements de lettres dont il est composé. Cette séquence et ce repliement (ou structure) de la protéine déterminent sa fonction biologique : leur étude est le domaine de la « biologie structurale ». Elle s’appuie sur différentes méthodes expérimentales complémentaires, qui ont permis des avancées considérables dans notre compréhension du monde du vivant ces dernières décennies, et permet notamment la conception de nouveaux médicaments.

Depuis les années 1970, on cherche à connaître les structures de protéines à partir de la seule connaissance de la séquence d’acides aminés (on dit « ab initio »). Ce n’est que très récemment, en 2020, que ceci est devenu possible de manière quasi systématique, avec l’essor de l’intelligence artificielle et en particulier d’AlphaFold, un système d’IA développé par une entreprise appartenant à Google.

Face à ces progrès de l’intelligence artificielle, quel est désormais le rôle des chercheurs en biologie structurale ?

Pour le comprendre, il faut savoir qu’un des défis de la biologie de demain est la "biologie intégrative", qui a pour objectif de comprendre les processus biologiques au niveau moléculaire dans leurs contextes à l’échelle de la cellule. Vu la complexité des processus biologiques, une approche pluridisciplinaire est indispensable. Elle s’appuie sur les techniques expérimentales, qui restent incontournables pour l’étude de la structure des protéines, leur dynamique et leurs interactions. De plus, chacune des techniques expérimentales peut bénéficier à sa manière des prédictions théoriques d’AlphaFold.

(Photo) Les structures de trois protéines de la bactérie Escherichia coli, déterminées par les trois méthodes expérimentales expliquées dans l’article, à l’Institut de Biologie Structurale de Grenoble. Beate Bersch, IBS, à partir d’une illustration de David Goodsell, Fourni par l'auteur

La cristallographie aux rayons X

La cristallographie est, à cette date, la technique la plus utilisée en biologie structurale. Elle a permis de recenser plus de 170 000 structures de protéines dans la "Protein Data Bank", avec plus de 10 000 repliements différents.

Pour utiliser la cristallographie à rayons X, il faut faire "cristalliser les protéines". On dit souvent que cette technique est limitée par la qualité de cristaux de protéines, qui est moindre pour les grosses protéines. Mais cette notion ne correspond pas toujours à la réalité : par exemple, la structure du ribosome, l’énorme machine moléculaire qui assemble les protéines, a été résolue à 2,8 angströms de résolution. Venkatraman Ramakrishnan, Thomas Steitz et Ada Yonath ont reçu le prix Nobel de chimie en 2009 pour ce travail.

Avec le développement récent du laser X à électron libre (XFEL), il est devenu possible d’étudier simultanément des milliers de microcristaux de protéines à température ambiante et à l’échelle de la femtoseconde (10-15 secondes, soit un millionième de milliardième de seconde, l’échelle de temps à laquelle ont lieu les réactions chimiques et le repliement des protéines). Cette technique permet d’imager les protéines avant qu’elles ne soient détruites. Elle est en train de révolutionner la "cristallographie cinétique", qui permet de voir les protéines "en action", ainsi que la recherche de médicaments.

Pour l’instant, l’apport d’AlphaFold à l’étude de la structure des protéines par cristallographie s’est concentré dans la génération de modèles de protéines assez précis pour appliquer la technique dite de "remplacement moléculaire" à la résolution des structures.

La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire

Une autre méthode expérimentale pour étudier la structure des protéines est la "spectroscopie par résonance magnétique nucléaire". Alors que son alter ego d’imagerie médicale, l’IRM, regarde la distribution spatiale d’un seul signal, caractéristique des éléments chimiques dans les tissus biologiques observés, en spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, c’est un ensemble de signaux provenant des atomes constituant la protéine qui est enregistré (ce qu’on appelle le "spectre").

Généralement, la détermination de la structure par résonance magnétique est limitée à des protéines de taille modeste. On calcule des modèles de molécules basés sur des paramètres structuraux (comme des distances interatomiques), provenant de l’analyse des spectres expérimentaux. On peut s’imaginer cela comme dans les débuts de la cartographie, où des distances entre des points de référence permettaient de dessiner des cartes en 2D. Pour faciliter l’interprétation des spectres qui contiennent beaucoup d’information, on peut utiliser des modèles obtenus par prédiction (plutôt qu’expérimentalement), comme avec AlphaFold.

En plus de la détermination structurale, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire apporte deux atouts majeurs. D’une part, en général, l’étude est effectuée avec un échantillon en solution aqueuse et il est possible d’observer les parties particulièrement flexibles des protéines, souvent invisibles avec les autres techniques. On peut même quantifier leur mouvement en termes d’amplitude et de fréquence, ce qui est extrêmement utile car la dynamique interne des protéines est aussi cruciale pour leur fonctionnement que leur structure.

D’autre part, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire permet de détecter aisément les interactions des protéines avec des petites molécules (ligands, inhibiteurs) ou d’autres protéines. Ceci permet d’identifier les sites d’interaction, information essentielle entre autres pour la conception rationnelle de molécules actives comme des médicaments.

Ces propriétés font de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire un outil extraordinaire pour la caractérisation fonctionnelle des protéines en complémentarité avec d’autres techniques expérimentales et l’IA.

La "cryomicroscopie électronique"

La cryomicroscopie électronique consiste à congeler ultrarapidement (environ -180 °C) un échantillon hydraté dans une fine couche de glace, qui sera traversée par les électrons. Les électrons transmis vont générer une image de l’échantillon, qui après analyse, permet d’accéder à des structures qui peuvent atteindre la résolution atomique. En comparaison, un microscope optique n’a un pouvoir résolutif que de quelques centaines de nanomètres, qui correspond à la longueur d’onde de la lumière utilisée ; seul un microscope utilisant une source possédant des longueurs d’onde suffisamment faibles (comme les électrons pour la microscopie électronique) possède un pouvoir résolutif théorique de l’ordre de l’angström. Le prix Nobel de Chimie 2017 a été décerné à Jacques Dubochet, Richard Henderson et Joachim Frank pour leurs contributions au développement de la cryomicroscopie électronique.

Avec de nombreux développements technologiques, dont celui des détecteurs à électrons directs, depuis le milieu des années 2010, cette technique est devenue essentielle en biologie structurale en amorçant une "révolution de la résolution". En effet, la cryomicroscopie électronique permet désormais d’obtenir des structures avec une résolution atomique, comme dans le cas de l’apoferritine – une protéine de l’intestin grêle qui contribue à l’absorption du fer – à 1,25 angström de résolution.

Son principal atout est de permettre de déterminer la structure d’objets de taille moyenne, au-delà de 50 000 Dalton (un Dalton correspond environ à la masse d’un atome d’hydrogène), comme l’hémoglobine de 64 000 Dalton, mais également d’objets de quelques milliards de daltons (comme le mimivirus, virus géant d’environ 0,5 micromètre).

Malgré toutes les avancées technologiques précédemment évoquées, la cryomicroscopie ne permet pas toujours de résoudre à suffisamment haute résolution la structure de "complexes", constitués de plusieurs protéines. C’est ici qu’AlphaFold peut aider et permettre, en complémentarité avec la cryomicroscopie, de décrire les interactions au niveau atomique entre les différents constituants d’un complexe. Cette complémentarité donne une force nouvelle à la cryomicroscopie électronique pour son rôle à jouer demain en biologie structurale.

Les apports d’AlphaFold

AlphaFold permet de prédire la structure de protéines uniquement à partir de leur séquence avec la connaissance acquise par la biologie structurale expérimentale. Cette approche est révolutionnaire car les séquences de beaucoup de protéines sont connues à travers les efforts des séquençages des génomes, mais déterminer leurs structures expérimentalement nécessiterait des moyens humains et techniques colossaux.

À l’heure actuelle, ce type de programme représente donc un acteur supplémentaire de complémentarité, mais ne se substitue pas aux techniques expérimentales qui, comme nous l’avons vu, apportent aussi des informations complémentaires (dynamiques, interfaces), à des échelles différentes (des sites métalliques aux complexes multiprotéiques) et plus fiables, car expérimentalement vérifiées. Au-delà de la pure détermination structurale d’une protéine isolée, la complexité des systèmes biologiques nécessite souvent une approche pluridisciplinaire afin d’élucider mécanismes et fonctions de ces biomolécules fascinantes que sont les protéines.

Auteur: Internet

Info: Published: December 19, 2022 Beate Bersch, Emmanuelle Neumann, Juan Fontecilla, Université Grenoble Alpes (UGA)

[ gnose chimique ]

FLP post-Peirce

L'"ouverture" du dictionnaire intriqué FLP, nourrie entre autres de l'idée que chaque mots est quasi-esprit (voire symbole), procède beaucoup de l'inventaire et d'un recensement exhaustif, celui de tous les termes créés et imaginables sur cette planète - surtout avec le double apport des intraduisibles et des appellations scientifiques pointues et spécialisées. Tout ça ramené au français. Vocables qui dans l'idéal devraient être utilisés, et sémantiquement précisés, via ces axes, par ordre d'importance. 

1) leur sens-étymologie. Avec une contextualisation animale si possible, distanciation auto-analytique du mammifère humain intégré dans le concert général de la vie. Par exemple les mots-idées-concepts comme foyer-logis-abri seront associés avec ceux de terrier-nid-tanière.

2) leur contexte, syntaxique, syntagmatique,  bio-taxonomique même,  pour qui s'y intéresse et a le temps. En prenant au mieux en compte les paramètres amenés par l'auteur de l'extrait : temporels, topologiques, de formacja, situation politique, sexe, etc.  

3) les caractéristiques de celle ou celui qui insère et étiquette l'extrait sur FLP, c'est à dire qu'il doit s'agir une démarche réflexive sincère, qui pourra éventuellement être analysée par d'autres sous cet angle. 

Ces trois points précédant bien sûr les éventuelles corrections de participants qui aident ainsi à préciser-organiser les mots-langage-tiercités de notre espèce-communauté par la grâce des possibilités de classements intriqués de FLP. Tiercités elles-mêmes images-symboles linguistiques des détails du décor-réalité-priméité que le cerveau humain-secondéité formule-symbolise, avec un langage et des mots toujours plus affinés. 

Et puis, dans le but de développer une meilleure ossature de classification de cette lexicologie perspectiviste, vint l'idée de réfléchir à un concept de tétravalence sémantique, suceptible de dépasser et consolider la puissante triade sémiotique de C.S. Pierce. 

Parce que la quadrivalence, symétrique, d'apparence moins souple et insaisissable que le ternaire, semble offrir, à l'image des bases de l'ADN, de bonnes pistes en terme de taxologie et de développements taxinomiques. Surtout en des heures où l'intrication quantique a montré de bien des manières combien le langage humain est devenu insuffisant, dépassé, dès qu'il doit gérer des problématiques contre-intuitives. En clair : la pensée binaire qui sous-tend nos idiomes-raisonnements, malgré toutes ses possibilités de nuances, a beaucoup de peine à empoigner sémantiquement le contre-intuitif quantique comme, par exemple, ce qu'a pu montrer Alain Aspect. (Qui a reçu le prix Nobel avec 2 autres confrères ce mois. Bravo à eux).  

Il suffirait donc d'intégrer un 4e élément à la triade de Peirce. Hum... 

Attardons nous d'abord sur le concept de tiercité ; qui englobe les infinis signes-signaux possibles générés par les interactions-chocs entre acteurs-objets-secondéités issus de la priméité : vents contre arbres, météorites percutant la terre, hommes vs animaux, réflexion contre idées, animaux entre eux, insectes avec végétaux, etc. Signes qui peuvent se transformer en routines, plus ou moins éphémères, dont certaines deviendront des traces-symboles, qui s'organiseront ensuite pour "durer un peu plus", à l'image du langage des hommes. On remarquera au passage qu'existe au niveau de chaque monade humaine un processus d'itération-imprégnation-adaptation qui va en progressant, se stabilise, et régresse avec l'âge, bref le canevas de toutes nos vies. Ici monades-bulles-existences humaines aptes à laisser des "combinaisons sémantiques" dans le corpus linguistique communautaire. Bribes que certains formuleront par le terme assez dérisoire de postérité. 

Tiens, voilà que nous avons dérivé, l'air de rien, pour nous retrouver en pleine secondéité humaine. Examinons alors l'autre bout de la triade, la priméité, ce réel-source-décor, dont tout est issu ?...  

Thème à discuter avec un alien, qui nous décrira probablement quelque chose qui n'a rien à voir avec ce que nous connaissons, certes. Mais - avec la distanciation et le temps nécessaires - nous devrions certainement pouvoir relier SA priméité-réalité à lui avec NOTRE priméité-réel à nous. N'est que parce qu'on imagine mal plusieurs "sources primordiales", même dans un GRAND TOUT infini, emplis de multivers intriqués, en constantes et étourdissantes interactions qui mélangent vitesses et échelles. Source indicible et insondable au point de tant "séparer" les entités émergées en son sein que ces dernières seraient incapables de communiquer entre elles ? Allons allons... Des étages et hiérarchies infinies oui...  Mais stop. 

Ici encore nous voilà en train d'exprimer notre propre reflet-image de secondéités qui observent, formulent, et projettent.

Qu'est-ce alors que cette secondéité ? Ce JE-NOUS monade. Mais aussi tout sujet-élément-idée-entité susceptible d'interagir avec moi, lui, ou les autres. C'est à dire tout élément jailli de la priméité-univers... Comme ce caillou au sol, ou la civilisation alien des lignes précédentes ? Interactions, répétons-le, à la sources des signes-tiercités-langage (humain limité certes ici... ) Aptes à s'auto-analyser ?!?!?!

Signes qui nomment-définissent les "choses-autres" avec des mots "quasi-esprits"... En amont de manipulations sémantiques qui s'ensuivront. Hum Hum...

On remarquera qu'au 3e étage tiercitaire des signes-idées analysés-partagés, communications mimétiques et autres, les possibilités sont aussi infinies qu'aux deux autres niveaux. On notera aussi que beaucoup de ces idiomes-signes consensus ne peuvent se développer qu'au travers de longs développements évolutifs, bien plus encore pour qui voudra aller au-delà des pulsions-interaction basiques - de l'ordre de la physique pure et du simple bon sens gravitationnel - avant de devenir pulsions de vie, de survie surtout. Tout ça se développant/envoyant/recevant des signes que bientôt le langage organisera. Combien de temps, d'éons, nécessaires pour arriver au héron et sa magnifique spécialisation de chasseur de poissons ? Bestiole capable de montrer à ses petits comment attirer les proies aquatiques en mettant des insectes dans l'eau. J.L. Borges aura bien aidé à le comprendre. L'existence, les existences ensembles sont des signes qui se mélangent et parfois se répondent.

Nous voilà donc avec le langage externalisé, humain ; magnifique engin télépathique communautaire trans-époques, (oui oui je vous parle, à vous chères âmes de l'an 2050... ah ah ah). Mais aussi oeillère-buttée, puisqu'on dirait bien que la bulle linguistique humaine nous isole via quelque chose qui ressemble à un solipsisme de la race, une monade collective. Le déséquilibre planétaire dont nous sommes source et victime apparaissant comme un de ses effets. Monade de primates, secondéité collective, machin qui "agit" bien plus qu'il interagit, alors qu'elle devrait probablement comprendre que son action sur la matrice qui l'a fait émerger se retourne contre elle. Dialogue terre-hommes où ces derniers feraient mieux de tenir compte des "signes" de Gaïa. Gamin qui réalise qu'il devrait faire un peu plus attention à ce que lui exprime, sans mots, sa Moman !!

Tout ceci est fort intéressant... mais le parcours des lignes qui précèdent ramène sans désemparer vers nous qui lisons-écrivons ces lignes, encore et toujours représentants du concept de secondéité, de la prison humaine (même si dans un système ternaire chaque pointe peut être pensée comme centrale, ah ah ah).

En bref nos rodomontades sémantiques semblent faire un peu trop abstration du reste, surtout à partir de l'ère industrielle. Déspiritualisation, sécularisation ?

Précisons et resituons : il est question d'une secondéité-hommes, issue de la priméité matrice univers-terre, en train de développer son propre champ exponentiel de tiercités, dont Internet fait la démonstration chaque jour. (Ainsi pour FLP, le web, hors les films et images, n'est qu'un amas sémantique, souvent désordonné, babélien... géré numériquement par des machines cybernétiques. Web au sein duquel - ou à la pointe duquel -, notre application se propose d'ordonner-classifier-recenser les mots-pensées en les intriquant. L'homme singe ne change pas, il fait des listes, encore... Désormais plus compliquées.) 

Mais de modification de la triade de Peirce, rien ne semble possible. Trop costaud.

Résignons-nous, c'est d'ici - au sein même de nos sémantiques, qu'il faudra chercher à identifier... puis établir-asseoir-développer... un système tétravalent en faisant bien gaffe de demeurer dans le langage, strico sensu. Français même, afin de ne pas (trop) nous perdre. 

Résumons : une secondéité bien comprise : objet, être, participant, interprétant, réfléchisseur, observateur... va nécessairement - en fonction d'infinis paramètres, (pour faire simple nous dirons "en fonction des contextes") - GENERER quelque chose. Autrement dit une secondéité, planète, arbre, fusée lunaire, caillou, civilisation, atome, (Ah non, pas atome... kr kr kr, le quantique échappe à tout ça), une fois en interaction avec une autre secondéité, ou avec un des autres pôles de notre triplette peircéenne, va ORIENTER le résultat de l'interaction. A l'image du météore qui percute l'océan et dont la trajectoire est modifiée-stoppée par la masse liquide. Où, inversément, de l'océan secoué par le météore. Ainsi, s'infléchissant et s'influençant mutuellement, les deux acteurs d'un choc-interaction enfantent, délivrent, consciemment ou pas, des tiercités. Ici vagues et tsunami, vapeurs et tremblement de terre... On constatera au passage que ce genre de tiercité océano-sismiques convient mieux à une approche téléologique terrestre (pensons à l'extinction des dinosaures) que nos tiercités linguistiques, beaucoup plus futiles et superficielles d'apparence. Mais c'est à voir.

Se pose ici aussi, nécessairement peut-être, une question étonnante, évidente : celle de la responsabilité de secondéités telles que la notre. Mais pas que. Interrogation qui ouvre les perspectives, vers l'inconscient, l'épigénétique, le panpsychisme, l'animisme... La science-fiction....  Question qui exponentialise aussi les possibilités de bascule historique, de déclics...  de déclenchements, d'effets papillons infimes, suceptibles de modifier notre réél et sa continuité... Telle la mouche écrasée qui inverse la polarité de la planète. Nous pensons que cette question ouvre un peu plus les possibilités d'une intervention externe, invisible, qui pourra orienter les choses, que ce soit souvent ou pas. Il est vrai que les dernières découvertes sur les mécanismes épigénétiques montrent que de telles interactions - invisibles et souvent contre-intuitives - se passent sans cesse, que ce soit entre nous et les fourmis ou entre le soleil et les végétaux, etc. Mais basta.

Une secondéité-OBSERVATRICE, disons évoluée comme nous, par la magie des signes organisés et du langage, développe sa réprésentation-compréhension du monde. Elle crée et développe son univers consensuel, transmute du réel-matériel en langage esprit-virtuel. 

C'est donc dans l'espace sémantique humain que nous nous proposerons de traquer les émergences tétravalentes, en partant de celles qui se trouvent DEJA (souvent en germe à l'image du chiasme et éventuellement de l'oxymoron) au sein des raisonnements du langage des interprétants-humains. Solide assise - au centre de la triade peircéenne - pour une tâche au très long cours, celle de notre propre auto-analyse via l'étude-classification sémantique du corpus linguistique d'humains-transcripteurs-secondéités, vus comme une "race du verbe" fondamentalement tétravalente. 

Monade des hommes formulée-présentée ci-dessous, au centre, de trois manières assez similaires.

a) priméité   -  secondéité  (récepteur, émetteur, influenceur.... )                               -  tiercité

b) réalité    -  humains responsables-irresponsables, humanistes, dictateurs, etc...             -  effets sur le monde 

c) signifiant -  interprétant (pouvoir-ouverture-transpositeur-orienteur-confusion ontologique-déverrouillage mental)  -  signifié     

Nous nous référerons à ces trois exemples comme socle au développement de notre idée, gardant en tête que si l'humanité est, comme tout élément, plus ou moins transitoire, la durabilité et les effets de sa lexico-littérature - par comparaison avec les développements de la vie-adn - sont risibles. Ce qui n'empêche rien. 

Au-delà de l'analogie comme quoi ADN et écriture sont "transgénérationnels", on entrevoit les incroyables possibilités de bases tétravalentes combinées sémantiquement, quelque chose qui dépasse littéralement les auteurs de ces lignes, à savoir une forme de mémoire évolutionnaire sur le temps long (comme les requins), mémorisée/structurée sur d'interminables chaines ADN, chaines aptes, par exemple, à réutiliser une imprégnation-expérience vécue très en arrière dans le temps.

Il s'agit selon nous d'une entreprise pré-mémétique.

Auteur: Mg

Info: sept oct 2022 - réflexion possiblement liée à la notion de septénaire, articulation binaire + ternaire dont FLP s'amuse à recenser les déclinaisons

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